Arvioida mitapivatin turvallisuus ja todistaa lääkkeen tehokkuuden käsitteen potilailla, joilla on RBC -membranopatiat tai CDAII. (SATISFY-CA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai naaras, jolla on RBC -membranopatia tai synnynnäinen dyseryserytropoieettinen anemia tyypin II (CDAII). Diagnoosia on tuettava geneettisesti ACMG -luokan 3 (VUS), 4 tai 5 variantin avulla.
2. Ikä ≥18 vuotta.

3. Keskimääräisen hemoglobiini (HB) -konsentraation (keskimäärin vähintään 2 HB -mittaus, joka on erotettu vähintään 7 päivää seulontajakson aikana) on oltava alle 13,0 g/dl miehillä ja 11,0 g/dl naisilla. Potilaiden, joilla on keskimäärin HB> 10,0 g/dl miehillä ja naisilla, on täytettävä ainakin yksi seuraavista lisäkriteereistä:

   1. Splenomegaly (pituus ≥12,5 cm)
   2. Väsymys, joka johtuu hemolyysistä
   3. Aktiivinen hemolyysi, kuten yhdellä tai useammalla seuraavista: haptoglobiini, bilirubiini, LDH, retikulosyytit
4. Koehenkilöiden on aloitettava tai jatkettava vähintään vastaavan päivittäisen 0,8 mg: n oraalisen foolihapon ekvivalenttia tutkimuksen ajan.

5. On riittävä elintoiminto, sellaisena kuin se on määritelty:

   1. Seerumin aspartaatin aminotransferaasi (AST) ≤2,5 × ULN (ellei tutkija arvioi lisääntynyttä AST: tä hemolyysistä ja/tai maksan raudan laskeutumisesta) ja alaniini -aminotransferaasi (ALT) ≤2,5 x uln.
   2. Seerumin bilirubiinin normaalit tai kohonneet tasot. Koehenkilöillä, joilla on seerumin bilirubiini> ULN, korkeus on johdettava hemolyysiin Gilbertin oireyhtymän kanssa tai ilman sitä, eikä siihen saa liittyä koledokolitiaasiin, kolekystiittiin, sappikohteeseen tai hepatosellulaariseen sairauteen kohonneeseen bilirubiiniin, joka on osoitettu hemolyysiin Gilbertin oireyhtymän kanssa.
   3. Arvioitu glomerulaarisen suodatusnopeus ≥45 ml/min/1,73 m2 kroonisen munuaissairauden epidemiologian yhteistyö kreatiniini
6. Ole halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattamaan kaikkia tutkimuksen ajanjaksoja.
7. Lisääntymispotentiaalisilla naisilla on negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulontajakson aikana (päivä -50 -1). Lisääntymispotentiaaliset naiset määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty hysterektomiaa, kahdenvälistä oophorektomiaa tai putken tukkeutumista; tai jotka eivät ole luonnollisesti olleet postmenopausaalisia (ts. jotka eivät ole kuukautisia ollenkaan ainakin edeltäviä 12 kuukautta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista), tai heillä on tunnettu diagnoosi hypogonadotrooppisesta hypogonadismista.
8. Lisääntymispotentiaalisten naisille pidättäytyvää osana heidän tavanomaista elämäntapaansa tai suostu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Erittäin tehokas ehkäisymuoto määritellään yhdistelmä (estrogeeni ja progestiini sisältävät) hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (oraaliset, intravaginaaliset tai transdermaaliset), jotka liittyvät ovulaation estämiseen; Vain progestiinia koskevat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (oraaliset, injektoitavat tai implantoitavat), jotka liittyvät ovulaation estämiseen; kohdunsisäinen laite; kohdunsisäinen hormonin vapauttamisjärjestelmä; Kahdenvälinen putken tukkeuma; tai vasektomisoitu kumppani. Lisääntymispotentiaalisten naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyä erittäin tehokkaana ehkäisymuotona, on myös käytettävä hyväksyttäviä estemenetelmää, kun ne ilmoittautuvat tutkimukseen ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimuksen lääkkeen annoksen jälkeen. Hyväksyttävä estemenetelmä sisältää uros- tai naaraskondomit siittiöiden kanssa tai ilman, ja kohdunkaulan korkki, kalvo tai sienen spermidi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu pyruvaattikinaasivajeen historia (vähentynyt PK -aktiivisuus tai kaksi patogeenistä PKLR -alleelia). PK -aktiivisuutta ja PKLR -testausta ei vaadita.
2. Säännöllisesti ajoitetun veren (RBC) verensiirtohoito (jota kutsutaan myös krooniseksi, ennaltaehkäiseväksi tai ennaltaehkäiseväksi), määritelty yli viideksi verensiirtojaksoksi 12 kuukauden ajanjaksona ensimmäiseen opiskeluihoitopäivään saakka ja/tai ovat saaneet verensiirron viimeisen 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä opiskeluhoitopäivää.

3. On merkittävä sairaus, joka antaa tutkimukseen osallistumiselle mahdottoman riskin ja/tai joka voi sekoittaa tutkimustietojen tulkinnan. Tällaisiin merkittäviin sairauksiin kuuluu, mutta niihin rajoittumatta:

   1. Huonosti kontrolloitu verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi> 150 mm Hg tai diastolinen verenpaine> 90 mm Hg) tulenkestävä lääketieteelliseen hoitoon.
   2. Kaikki kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia; sydäninfarkti tai epävakaa angina pectoris; verenvuoto, embolinen tai tromboottinen aivohalvaus; tai äskettäinen (<6 kuukautta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista) syvä laskimotromboosi; tai keuhko- tai valtimoiden embolia.
   3. Tutkija arvioi sydämen rytmihäiriöt kliinisesti merkitseviksi.
   4. Kliinisesti oireenmukainen kolelitiaasi tai kolekystiitti. Aikaisempi koleysteektomia ei ole syrjäyttävä. Koehenkilöt, joilla on oireenmukaista kolelitiaasia tai koletsystiittiä, voidaan purkaa uudelleen, kun häiriö on hoidettu ja kliiniset oireet on ratkaistu.
   5. Lääkkeiden aiheuttaman kolestaattisen hepatiitin historia.
   6. Vakava raudan ylikuormitus tutkijan arvioimana. Tähän sisältyy sydämen (esim. Kliinisesti merkitsevä heikentynyt vasemman kammion ejektiofraktio) tai maksan (esim. Fibroosi, maksakirroosi) toimintahäiriöt.
   7. On diagnoosi muusta synnynnäisestä tai hankitusta verihäiriöstä tai muusta hemolyyttisestä prosessista, paitsi lievä allo-immunisointi, verensiirtohoidon seurauksena.

   g. Positiivinen testi HBsAG: lle tai HCVAB: lle aktiivisen hepatiitti B- tai C -virusinfektion merkillä. Hepatiitti -C -potilaat voidaan kirjoittaa uudelleen sen jälkeen, kun he ovat saaneet asianmukaisen hepatiitti C -hoidon.

   i. Positiivinen testi HIV -1- tai -2 -vasta -aineille. j. Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisten antimikrobisten aineiden tai luokan ≥3 käyttöä vakavuudessa (NCI CTCAE) 2 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoidon annosta.

   k. Diabetes mellitus arvioi tutkijan huonon valvonnan alaisena tai vaatii> 3 antidiabeetikkoa, mukaan lukien insuliini (kaikkia insuliineja pidetään 1 aineena); Insuliinin käyttö sinänsä ei ole syrjäyttävä.

   l. Kaikkien ensisijaisen pahanlaatuisuuden historia, lukuun ottamatta: parantuneita ei-melanomatoottisia ihosyöpää; parantuneessa kohdunkaulan tai rintakehän karsinooma in situ; tai muu ensisijainen kasvain, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella, tunnettua aktiivista sairautta eikä viimeisen 3 vuoden aikana annettu hoitoa.

   m. Epävakaa ekstramedullaarinen hematopoieesi, joka voisi aiheuttaa välittömän neurologisen kompromissin riskin.

   n. Vakavat maksakysymykset, kuten maksafibroosi (F3 tai huonompi), merkitsevä maksakirroosi tai alkoholittomat rasvamaksatauti (NASH).

   o. Psykiatrisen häiriön nykyinen tai viimeaikainen historia, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa aiheen kyvyn tehdä yhteistyötä opintovierailujen ja menettelyjen kanssa.

   p. Alkoholin käyttöhäiriö.

4. Osallistuminen rekisteröintitutkimuksiin on sallittua.

5. on altistunut jokaiselle tutkittavalle lääkkeelle, laitteelle tai toimenpiteelle 5 puoliintumisajan tai 3 kuukauden kuluessa (kumpi on pidempi) ensimmäiseen tutkimuksen hoidon annokseen.

6.

7. Pidä aikaisempi luuytimen tai kantasolujensiirto.

8. ovat tällä hetkellä raskaana tai imettävät tai suunnittelevat raskaaksi tutkimuksen aikana.

9. sinulla on suuri leikkaus 6 kuukauden kuluessa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista. Huomaa, että menettelyjä, kuten laparoskooppista sappirakon leikkausta, ei pidetä pääaikaisesti tässä yhteydessä.

10. saavat parhaillaan lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4: n ja CYP3A4: n vahvojen indusoijien voimakkaita estäjiä, joita ei ole pysäytetty vähintään viiden päivän ajan tai ajanjaksoon, joka vastaa viittä puoliajaista (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa.

11. saavat tällä hetkellä hematopoieettisia stimuloivia aineita (esim. Erytropoietiinia, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivia tekijöitä, trombopoietiineja), joita ei ole lopetettu vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa.

12. Tunnettu allergia mitapivatille tai sen apuaineille (mikrokiteinen selluloosa, croscarmelloosin natrium, natriumstryylisfumaraatti ja mannitoli) tai akuutin allergisen reaktion historiaa, jolle on ominaista akuutti hemolyyttinen anemia, lääkkeen aiheuttama maksavaurio, anafylaxis, rasinta-anafylaxis, cholesema-anaphnson-anafylaxis- Hepatiitti tai muut vakavat kliiniset oireet.

13. Miesten ja naisten, joilla on lisääntymispotentiaali: haluttomuus olla pidättäytyminen tai käyttää kaksinkertaista koeasukkaita koeajalla.

14. saavat tällä hetkellä kasvi- tai ruokavaliolisäaineita, jotka eivät ole olleet vakavia annoksina ja valmistautuneet> 8 viikkoa ennen satunnaistamista.