För att bedöma säkerheten för mitapivat och ge bevis på konceptet för läkemedlets effektivitet hos patienter med RBC -membranopatier eller CDAII. (SATISFY-CA)

Inkluderingskriterier:

1. Man eller kvinna med RBC -membranopati eller medfödd dyserytropoietisk anemi typ II (CDAII). Diagnos måste stöds genetiskt av en ACMG -klass 3 (VUS), 4 eller 5 -variant.
2. Ålder ≥18 år.

3. Genomsnittlig hemoglobin (Hb) -koncentration (medelvärde av minst 2 HB -mätningar separerade med minst 7 dagar under screeningperioden) måste vara mindre än 13,0 g/dL för män och 11,0 g/dL för kvinnor. Patienter med genomsnittlig HB> 10,0 g/dL för män och kvinnor måste uppfylla minst ett av följande ytterligare kriterier:

   1. Splenomegaly (längd ≥12,5 cm)
   2. Trötthet tillskrivs hemolys
   3. Aktiv hemolys som utvärderas av ett eller flera av följande: Haptoglobin, bilirubin, LDH, reticulocyter
4. Ämnen måste starta eller fortsätta ta åtminstone motsvarande daglig 0,8 mg oralsyra under studiens varaktighet.

5. Har tillräcklig organfunktion, enligt definitionen av:

   1. Serumaspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × uln (såvida inte det ökade AST bedöms av utredaren på grund av hemolys och/eller leverjärnavsättning) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normala eller förhöjda nivåer av serumbilirubin. Hos försökspersoner med serumbilirubin> uln måste höjden tillskrivas hemolys med eller utan Gilberts syndrom och får inte vara associerad med koledokolithiasis, kolecystit, biliär obstruktion eller hepatocellulär sjukdom förhöjda bilirubin tillskrivna hemhem med eller utan gilbertdoms syndrom.
   3. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet ≥45 ml/min/1,73 M2 av kronisk njursjukdom Epidemiologi Collaboration Creatinine
6. Var villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke och följa alla studieprocedurer under studiens varaktighet.
7. För kvinnor med reproduktionspotential, ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest under screeningperioden (dag -50 till dag -1). Kvinnor med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ocklusion; eller som inte har varit naturligt postmenopausal (dvs som inte har menstruerat alls för åtminstone de föregående 12 månaderna före undertecknande informerat samtycke), eller har en känd diagnos av hypogonadotropisk hypogonadism.
8. För kvinnor med reproduktionspotential, vara abstinent som en del av deras vanliga livsstil eller gå med på att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel. En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som kombinerat (östrogen och progestin innehållande) hormonella preventivmedel (orala, intravaginal eller transdermal) associerade med hämning av ägglossning; Progestin-endast hormonella preventivmedel (orala, injicerbara eller implanterbara) förknippade med hämning av ägglossning; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrisättningssystem; bilateral rörsluskning; eller vasektomiserad partner. Kvinnor med reproduktionspotential med hjälp av hormonell preventivmedel som en mycket effektiv form av preventivmedel måste också använda en acceptabel barriärmetod medan de är inskrivna i studien och i minst 28 dagar efter deras sista dos av studiemedicin. En acceptabel barriärmetod inkluderar manliga eller kvinnliga kondomer med eller utan spermicid och livmoderhalscap, membran eller svamp med spermicid.

Uteslutningskriterier:

1. Känd historia av pyruvatkinasbrist (minskad PK -aktivitet eller två patogena PKLR -alleler). PK -aktivitet och PKLR -testning krävs inte.
2. Att få regelbundet schemalagt blodtransfusionsterapi (RBC) (även benämnd kronisk, profylaktisk eller förebyggande transfusion), definierad som mer än 5 transfusionsepisoder under 12-månadersperioden fram till den första dag av studiebehandlingen och/eller har fått en transfusion under de senaste tre månaderna före den första dagens behandling.

3. Har ett betydande medicinskt tillstånd som ger en oacceptabel risk för att delta i studien, och/eller som kan förvirra tolkningen av studiedata. Sådana betydande medicinska tillstånd inkluderar, men är inte begränsade till:

   1. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck> 150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck> 90 mm Hg) eldfast till medicinsk hantering.
   2. Varje historia av hjärtsvikt; hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris; hemorragisk, embolisk eller trombotisk stroke; eller nyligen (<6 månader före undertecknande informerat samtycke) djup venös trombos; eller lung- eller arteriell emboli.
   3. Hjärtdysrytmier som bedöms som kliniskt signifikant av utredaren.
   4. Kliniskt symptomatisk kolelithiasis eller kolecystit. Tidigare kolecystektomi är inte uteslutande. Personer med symptomatisk kolelithiasis eller kolecystit kan upphävas när störningen har behandlats och kliniska symtom har lösts.
   5. Historik om läkemedelsinducerad kolestatisk hepatit.
   6. Allvarlig överbelastning av järn som utvärderas av utredaren. Detta inkluderar hjärt (t.ex. kliniskt signifikant nedsatt vänster ventrikulär ejektionsfraktion) eller lever (t.ex. fibros, cirros) dysfunktion.
   7. Har en diagnos av andra medfödda eller förvärvade blodsjukdomar eller någon annan hemolytisk process, utom mild allo-immunisering, som en följd av transfusionsterapi.

   g. Positivt test för HBSAG eller HCVAB med tecken på aktiv hepatit B- eller C -virusinfektion. Ämnen med hepatit C kan upphävas efter att ha fått lämplig hepatit C -behandling.

   i. Positivt test för HIV -1 eller -2 antikroppar. j. Aktiv infektion som kräver användning av parenterala antimikrobiella medel eller grad ≥3 i svårighetsgrad (per NCI CTCAE) inom två månader före den första dosen av studiebehandling.

   k. Diabetes mellitus bedömdes vara under dålig kontroll av utredaren eller kräva> 3 antidiabetiska medel, inklusive insulin (alla insuliner betraktas som 1 medel); Användning av insulin i sig är inte uteslutande.

   l. Historik om alla primära malignitet, med undantag av: Kurativt behandlade icke-melanomatös hudcancer; Kurativt behandlade livmoderhalscancer eller bröstkarcinom in situ; eller annan primär tumör behandlad med botande avsikt, ingen känd aktiv sjukdom närvarande och ingen behandling som administrerades under de senaste tre åren.

   m. Instabil extramedullär hematopoiesis som kan utgöra en risk för överhängande neurologisk kompromiss.

   n. Allvarliga leverproblem såsom leverfibros (F3 eller sämre), betydande cirrhos eller alkoholfri fettleversjukdom (NASH).

   o. Aktuell eller ny historia av psykiatrisk störning som enligt utredarens åsikt kan äventyra ämnets förmåga att samarbeta med studiebesök och förfaranden.

   p. Alkoholanvändningsstörning.

4. Är för närvarande inskrivna i en annan terapeutisk klinisk prövning som involverar pågående terapi med någon undersökning eller marknadsförd produkt eller placebo. Deltagande i registerstudier är tillåtet.

5. Har exponering för eventuella undersökningsläkemedel, enheter eller förfaranden inom 5 halveringstider eller 3 månader (beroende på vad som är längre) för den första dosen av studiebehandling.

6. Har haft någon tidigare behandling med en pyruvatkinasaktivator.

7. Ha en tidigare benmärg eller stamcellstransplantation.

8. Är för närvarande gravida eller ammar eller planerar att bli gravid under studien.

9. Har en historia av större kirurgi inom 6 månader före undertecknandet av informerat samtycke. Observera att procedurer som laparoskopisk gallblåsoperation inte anses vara viktigaste i detta sammanhang.

10. får för närvarande mediciner som är starka hämmare av CYP3A4 och starka inducerare av CYP3A4 som inte har stoppats under en varaktighet av minst 5 dagar eller en tidsram motsvarande 5 halveringstider (beroende på vad som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen.

11. Får för närvarande hematopoietiska stimulerande medel (t.ex. erytropoietiner, granulocytkoloni stimulerande faktorer, trombopoietiner) som inte har stoppats under en varaktighet av minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandling.

12. Känd allergi mot mitapivat eller dess hjälpämnen (mikrokristallin cellulosa, croscarmellos natrium, natrium-stearylfumarat och mannitol) eller historia av akut allergisk reaktion på läkemedel som kännetecknas av akut hemolytisk anemi, läkemedelsinducerad leverskada, anafylaxis, rash of ceryhiforma multoreme multödyp Hepatit eller andra allvarliga kliniska manifestationer.

13. För män och kvinnor med reproduktionspotential: Ovillighet att vara avbruten eller använda dubbel anticonception under försöksperioden.

14. Får för närvarande växtbaserade eller kosttillskott som inte har varit stabila i dos och förberedelse i> 8 veckor före randomisering.