Přidání pirtobrutinibu k obvyklé léčbě u lidí s nově diagnostikovanou Richterovou transformací, studie PIRAMID
Randomizovaná studie fáze III Pirtobrutinib Plus R-CHOP vs. R-CHOP pro účastníky s dříve neléčenou Richterovou transformací (PIRAMID)
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
- Lék: Cyklofosfamid
- Lék: Prednison
- Jiný: Správa průzkumu
- Postup: Pozitronová emisní tomografie
- Lék: Doxorubicin hydrochlorid
- Lék: Vinkristine
- Biologický: Rituximab
- Biologický: Rituximab a Hyaluronidase Human
- Postup: Multigated Acquisition Scan
- Lék: Pirtobrutinib
- Postup: Test echokardiografie
- Postup: Sbírka biovzorků
- Postup: Počítačová tomografie
Detailní popis
PRIMÁRNÍ CÍLE:
I. U účastníků ve věku 74 let a mladších vyhodnotit bezpečnost přidání pirtobrutinibu k R-CHOP před zahájením randomizace u účastníků s neléčenou Richterovou transformací na velkobuněčný B-lymfom (LBCL). (Bezpečnostní záběh) II. U účastníků ve věku 75 let a starších zhodnotit bezpečnost přidání pirtobrutinibu k R-mini-CHOP před zahájením randomizace u této populace pacientů. (Bezpečnostní záběh) III. Vyhodnotit, zda přidání pirtobrutinibu k R-CHOP zlepšuje přežití bez progrese (PFS) hodnocené vyšetřovatelem ve srovnání se samotným R-CHOP u této populace pacientů. (Náhodné srovnání) IV. Pokud se PFS posouzené zkoušejícím zlepší po přidání pirtobrutinibu, pak zhodnotit, zda přidání pirtobrutinibu zlepšuje celkové přežití (OS) u této populace pacientů. (Randomizované porovnání-hierarchické testování)
TRANSLAČNÍ LÉKAŘSTVÍ ZÁKLADNÍ CÍL:
I. Vyhodnotit souvislost mezi vysoce rizikovými mutacemi spojenými s Richterem (přítomnost vs. nepřítomnost alespoň jedné z: změn dráhy TP53, CDK2NA nebo MYC, jak bylo hodnoceno panelem cíleného sekvenování nové generace (NGS) a sekvenováním celého exomu základní nádorové tkáně) a celkovým přežitím (OS) v rámci léčebných ramen u této populace pacientů.
DRUHÉ CÍLE:
I. Odhadnout a porovnat míru úplné odpovědi (CR) hodnocené vyšetřovatelem po léčbě mezi randomizovanými rameny.
II. Odhadnout frekvenci a závažnost nežádoucích účinků v obou ramenech.
SEKUNDÁRNÍ CÍLE PŘEKLADOVÉ MEDICÍNY:
I. Vyhodnotit souvislost mezi vysoce rizikovými Richterovými mutacemi a celkovou mírou odpovědi (ORR [kompletní a částečná odpověď], PFS a kompletní odpověď [CR]) v léčebných ramenech u této populace pacientů.
II. Popisně uvést interakci mezi vysoce rizikovými Richterovými mutacemi a randomizovaným ramenem a výsledky CR, ORR, PFS a OS.
III. Popisně popsat mutační krajinu (jak bylo hodnoceno cíleným panelem NGS a celým exomovým sekvenováním základní nádorové tkáně a v době progrese) u této populace pacientů.
IV. U mutací přítomných u nejméně 5 pacientů popisně hlásit CR, ORR, PFS a OS podle stavu mutace napříč léčebnými rameny.
V. Vyhodnotit souvislosti mezi stavem minimální reziduální choroby (MRD) (jak bylo hodnoceno pomocí cirkulující nádorové deoxyribonukleové kyseliny [ctDNA]) a OS a PFS.
VI. Vyhodnotit souvislosti mezi klonální příbuzností a OS a PFS napříč léčebnými rameny.
DALŠÍ CÍLE:
I. Porovnat OS účastníků po transplantaci kmenových buněk s těmi, kteří transplantaci nedostali.
II. Porovnat OS účastníků, kteří dostávali terapii chimérickým antigenním receptorem t-buněk (CAR-T) s těmi, kteří nedostali terapii CAR-T.
III. Vyhodnotit souvislost mezi mutacemi rezistence na Bruton tyrosinkinázu (BTK) na klinické výsledky (PFS a OS).
IV. Vyhodnotit souvislost klonální příbuznosti mezi chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a LBCL a klinickými výsledky (PFS a OS).
PACIENTEM HLÁŠENÉ VÝSLEDKY CÍL:
I. Porovnat symptomy hlášené účastníky (PRO) mezi pažemi měřené pomocí položek PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) a jednopoložkovou otázkou GP5 Funkční hodnocení terapie chronického onemocnění (FACIT).
BANKOVNÍ CÍL:
I. Uložit vzorky pro budoucí korelační studie.
Přehled: Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 ramen.
ARM 1: Pacienti dostávají pirtobrutinib perorálně (PO) jednou denně (QD) ve dnech 1-21 každého cyklu, rituximab intravenózně (IV) nebo rituximab a lidskou hyaluronidázu (rituximab hyaluronidáza) subkutánně (SC) (počínaje cyklem 2), cyklofosfamid IV v den 1 každého cyklu, doxorubicin IV, doxorubicin IV. vinkristin IV v den 1 každého cyklu a prednison PO QD v den 1-5 každého cyklu. Cykly se opakují každých 21 dní po 6 cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po dokončení 6. cyklu pacienti pokračují v podávání pirtobrutinibu PO QD ve dnech 1-21 každého cyklu po dobu až 5 let bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti s progresivním onemocněním nebo symptomatickým zhoršením mohou dostat 1 další cyklus, pokud podle názoru ošetřujícího zkoušejícího účastník nadále klinicky profituje z léčby. Pacienti podstupují echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) a odběr bukálních výtěrů během screeningu, stejně jako skenování počítačovou tomografií (CT) a/nebo pozitronovou emisní tomografií (PET)/CT a odběr vzorků krve v průběhu studie.
ARM 2: Pacienti dostávají rituximab IV nebo rituximab hyaluronidázu SC (počínaje cyklem 2), cyklofosfamid IV v den 1 každého cyklu, doxorubicin IV v den 1 každého cyklu, vinkristin IV v den 1 každého cyklu a prednison PO QD ve dnech 1-5 každého cyklu. Cykly se opakují každých 21 dní po 6 cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti podstupují echokardiografii nebo sken MUGA a odběr bukálních stěrů během screeningu, stejně jako CT sken a/nebo PET a odběr vzorků krve v průběhu studie.
Po ukončení studijní léčby jsou pacienti pravidelně sledováni po dobu 7 let od registrace.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 3
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí:
Účastníci musí mít diagnostikovanou Richterovu transformaci (RT) (CLL/small lymfocytární lymfom [SLL] až LBCL)
- Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený LBCL
- Účastníci musí mít měřitelné onemocnění stanovené PET/CT nebo hematopatologickým (morfologickým nebo průtokovým cytometrickým) hodnocením do 42 dnů před registrací
- Účastníci musí nechat provést staging PET/CT zobrazení do 42 dnů před registrací
- Účastníkům je povolena předchozí léčba CLL/SLL nebo jejích komplikací (autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], imunitní trombocytopenická purpura [ITP]), s výjimkou pirtobrutinibu
- Účastníci nesmí podstoupit předchozí léčbu Richterovy transformace s výjimkou kortikosteroidů až do ekvivalentní dávky prednisonu celkem 700 mg po dobu kratší než 7 dní pro kontrolu onemocnění. Léčba CLL/SLL léky zaměřenými na CLL/SLL (včetně inhibitorů BTK s výjimkou pirtobrutinibu) po stanovení diagnózy Richterovy transformace je povolena za účelem kontroly onemocnění. Cílená terapie CLL musí být ukončena do 3 dnů před zahájením terapie podle protokolu. Chemoterapie nebo léčba monoklonálními protilátkami anti-CD20 musí být ukončena do 2 týdnů před zahájením léčby podle protokolu
- Účastníci nesmí mít kontraindikaci pro příjem antracyklinu. Účastníci nesměli dostat více než kumulativní dávku 100 mg/m^2 u těch účastníků, kteří dostanou R-CHOP, nebo ne více než 250 mg/m^2 u těch účastníků, kteří dostanou R-mini-CHOP předchozí terapie doxorubicinem (nebo ekvivalentní dávkou jiného antracyklinu, jako je epirubicin) (kdykoli před registrací)
Pacienti vyžadující silné induktory CYP3A nejsou způsobilí a mohou být zařazeni pouze tehdy, pokud
- je pro ně k dispozici alternativní léčba k silnému induktoru CYP3A
- poslední dávka silného induktoru CYP3A se podá nejméně 7 dní před zahájením léčby pirtobrutinibem u pacientů v bezpečnostním začleňování a rameni 1
- Účastník musí mít v době registrace ≥ 18 let
- Účastník musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod 0-2
- Účastník musí mít kompletní anamnézu a fyzické vyšetření do 28 dnů před registrací
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 x 10^3/µL nebo ≥ 0,50 x 10^3/µL u účastníků s podezřením na postižení kostní dřeně, u nichž se předpokládá narušení krvetvorby (do 28 dnů před registrací)
- Krevní destičky ≥ 50 x 10^3/µL nebo ≥ 30 x 10^3/µL u účastníků s podezřením na postižení kostní dřeně, u nichž se předpokládá narušení krvetvorby (do 28 dnů před registrací)
- Hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l) nebo ≥ 6 g/dl u účastníků s podezřením na postižení kostní dřeně, u nichž se předpokládá narušení krvetvorby (do 28 dnů před registrací)
- Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3 x ULN s prokázaným postižením jater a/nebo Gilbertovou chorobou (do 28 dnů před registrací)
- Aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × institucionální ULN nebo ≤ 5 ULN s prokázaným postižením jater (do 28 dnů před registrací)
- Účastníci musí mít vypočtenou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Tento exemplář musí být odebrán a zpracován do 28 dnů před registrací. Cockcroft-Gaultův vzorec pro vypočítanou clearance kreatininu naleznete v nástrojích na CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx
- Účastníci musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 45 % měřenou echokardiogramem nebo radionuklidovou (MUGA) ventrikulografií během 56 dnů před registrací
- Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami musí mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli účastníci způsobilí pro tuto zkoušku, musí mít třídu 2B nebo lepší
- Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Léčba účastníků zaměřená na HIV nemůže mít známé interakce s pirtobrutinibem
- Účastníci se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí mít během supresivní terapie nedetekovatelnou virovou zátěž HBV podle posledních výsledků testů získaných během 6 měsíců před registrací
- Účastníci se známou anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci, kteří jsou v současné době léčeni na infekci HCV, musí mít test virové zátěže HCV na základě nejnovějších výsledků získaných během 6 měsíců před registrací.
- Účastníci musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky a mít žádné známé gastrointestinální poruchy, které by mohly interferovat s vstřebáváním perorálních léků.
- Účastníci nesmí mít předchozí nebo souběžnou malignitu kromě CLL/SLL a Richterovy transformace, jejíž přirozená historie nebo léčba (podle názoru ošetřujícího lékaře) může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovacího režimu.
- Účastníci nesmí podstoupit větší chirurgický zákrok během 28 dnů před registrací
Účastníci nesměli mít při předchozí léčbě BTK inhibitorem závažné krvácení nebo arytmii stupně ≥ 3.
- POZNÁMKA: Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jednu nebo více z následujících vlastností: potenciálně život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g na decilitr; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem
- Účastnice nesmějí být těhotné ani kojící (kojení zahrnuje mateřské mléko krmené kojenci jakýmikoli prostředky, včetně mléka z prsu, mléka odsátého ručně nebo odsátého). Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody s podrobnostmi poskytnutými jako součást procesu souhlasu. Osoba, která měla menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících nebo která má sperma pravděpodobně obsahující spermie, je považována za osobu s „reprodukčním potenciálem“. Kromě rutinních antikoncepčních metod zahrnuje „účinná antikoncepce“ také zdržení se sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství a chirurgický zákrok určený k zabránění těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence těhotenství), včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace/okluze a vazektomie s testováním neprokazujícím žádné spermie v spermatu
- Účastníkům musí být nabídnuta možnost zúčastnit se vzorového bankovnictví
- Účastníci musí souhlasit s předložením vzorků krve a lymfatické tkáně pro integrovanou studii translační medicíny
- Pouze pro randomizované účastníky: Účastníkům, kteří mohou vyplnit dotazníky PRO-CTCAE a FACIT GP5 v angličtině nebo španělštině, musí být nabídnuta příležitost podílet se na výsledku hlášeném pacientem.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno I (pirtobrutinib a R-CHOP)
Pacienti dostávají pirtobrutinib PO QD ve dnech 1-21 každého cyklu, rituximab IV nebo rituximab hyaluronidázu SC (počínaje cyklem 2), cyklofosfamid IV v den 1 každého cyklu, doxorubicin IV v den 1 každého cyklu, vinkristin IV v den 1 každého cyklu a prednison 1 PO-5D ve dnech každého cyklu
Cykly se opakují každých 21 dní po 6 cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Po dokončení 6. cyklu pacienti pokračují v podávání pirtobrutinibu PO QD ve dnech 1-21 každého cyklu po dobu až 5 let bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti s progresivním onemocněním nebo symptomatickým zhoršením mohou dostat 1 další cyklus, pokud podle názoru ošetřujícího zkoušejícího účastník nadále klinicky profituje z léčby.
Pacienti podstupují echokardiografii nebo sken MUGA a odběr bukálních stěrů během screeningu, stejně jako CT sken a/nebo PET/CT a odběr vzorků krve v průběhu studie.
|
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Pomocná studia
Podstoupit PET/CT vyšetření
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu SC
Ostatní jména:
Proveďte sken MUGA
Ostatní jména:
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Podstoupit echokardiografii
Ostatní jména:
Podstoupit odběr vzorku krve a bukálního výtěru
Ostatní jména:
Podstoupit CT vyšetření a/nebo PET/CT vyšetření
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Rameno II (R-CHOP)
Pacienti dostávají rituximab IV nebo rituximab hyaluronidázu SC (počínaje cyklem 2), cyklofosfamid IV v den 1 každého cyklu, doxorubicin IV v den 1 každého cyklu, vinkristin IV v den 1 každého cyklu a prednison PO QD ve dnech 1-5 každého cyklu.
Cykly se opakují každých 21 dní po 6 cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti podstupují echokardiografii nebo sken MUGA a odběr bukálních stěrů během screeningu, stejně jako CT sken a/nebo PET a odběr vzorků krve v průběhu studie.
|
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Pomocná studia
Podstoupit PET/CT vyšetření
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu SC
Ostatní jména:
Proveďte sken MUGA
Ostatní jména:
Podstoupit echokardiografii
Ostatní jména:
Podstoupit odběr vzorku krve a bukálního výtěru
Ostatní jména:
Podstoupit CT vyšetření a/nebo PET/CT vyšetření
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Až 7 let
|
Přežití bez progrese: měří se od data randomizace do první progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Účastníci, o nichž bylo naposledy známo, že jsou naživu, bez postupu budou cenzurováni k datu posledního kontaktu.
|
Až 7 let
|
|
Celkové volné přežití
Časové okno: Až 7 let
|
Celkové volné přežití: měří se od data randomizace, data úmrtí z jakékoli příčiny.
Účastníci, o nichž bylo naposledy známo, že jsou naživu, budou cenzurováni k datu posledního kontaktu.
|
Až 7 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková odezva
Časové okno: Až 7 let
|
Odhadne výsledky (CR, ORR, MRD) pro každé rameno jako proporce s binomickými intervaly spolehlivosti.
Proporce budou porovnány mezi rameny pomocí Fisherova exaktního testu.
|
Až 7 let
|
|
Kompletní remise
Časové okno: Až 7 let
|
Úplné vymizení všech měřitelných i neměřitelných nemocí.
|
Až 7 let
|
|
Výskyt nežádoucích jevů
Časové okno: Až 7 let
|
Počet pacientů s nežádoucími účinky stupně 3 až 5, které souvisejí (možná, pravděpodobně, určitě) s protokolární terapií
|
Až 7 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Mazyar Shadman, SWOG Cancer Research Network
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Aminokyseliny, peptidy a proteiny
- Proteiny
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Vyšetřovací techniky
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Uhlovodíky
- Uhlovodíky, cyklické
- Uhlohydráty
- Alkaloidy
- Polycyklické aromatické uhlovodíky
- Uhlovodíky, aromatické
- Polycyklické sloučeniny
- Glykosidy
- Glykosidové hydrolázy
- Hydrolázy
- Enzymy
- Enzymy a koenzymy
- Polysacharid-lyázy
- Lyázy uhlíkového kyslíku
- Lyázy
- Indoly
- Protilátky, monoklonální
- Protilátky
- Imunoglobuliny
- Imunoproteiny
- Krevní proteiny
- Sérové globuliny
- Globuliny
- Těhotenství
- Těhotenství
- Steroidy
- Sloučeniny roztaveného kruhu
- Techniky chemie, analytické
- Analýza spektra
- Fosforamidové hořčice
- Sloučeniny hořčice dusíku
- Hořčičné sloučeniny
- Uhlovodíky, halogenované
- Fosforamidy
- Organofosforové sloučeniny
- Těhotenství
- Vinca alkaloidy
- Alkaloidy tryptaminu sezologaninu
- Indolské alkaloidy
- Indolizidiny
- Indoliziny
- Antracykliny
- Nafthacenes
- Aminoglykosidy
- Protilátky, monoklonální, omyl odvozený
- Daunorubicin
- Rituximab
- Prednison
- Cyklofosfamid
- Doxorubicin
- Vinkristine
- Hyaluronoglukosaminidáza
- Manipulace se vzorkem
- Magnetická rezonanční spektroskopie
- Pirtobrutinib
- CT-P10
- deltacortene
- prednyliden
Další identifikační čísla studie
- S2504 (Jiný identifikátor: CTEP)
- U10CA180888 (Grant/smlouva NIH USA)
- NCI-2025-06717 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .