Adicionando pirtobrutinibe ao tratamento usual para pessoas com transformação de Richter recentemente diagnosticada, o estudo PIRAMID

Critérios de inclusão:

• Os participantes devem ter sido diagnosticados com Transformação de Richter (RT) (LLC/linfoma linfocítico pequeno [SLL] para LBCL)

  • Os participantes devem ter LBCL confirmado histologicamente ou citologicamente
• Os participantes devem ter doença mensurável determinada por avaliação de PET/CT ou hematopatologia (por morfologia ou citometria de fluxo) dentro de 42 dias antes da inscrição
• Os participantes devem ter exames de PET/CT de estadiamento realizados dentro de 42 dias antes da inscrição
• Os participantes têm permissão para tratamentos prévios para LLC/SLL ou suas complicações (anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica imunológica [PTI]), com exceção de pirtobrutinibe
• Os participantes não devem ter tratamento prévio para transformação de Richter, exceto para corticosteroides até uma dose equivalente de prednisona 700 mg no total por menos de 7 dias para controle da doença. O tratamento para LLC/SLL com medicamentos direcionados a LLC/SLL (incluindo inibidores de BTK, com exceção do pirtobrutinibe) após o diagnóstico de transformação de Richter é permitido para fins de controle da doença. As terapias direcionadas à LLC devem ser interrompidas 3 dias antes do início da terapia conforme protocolo. A quimioterapia ou a terapia com anticorpos monoclonais anti-CD20 devem ser interrompidas dentro de 2 semanas antes do início da terapia conforme protocolo
• Os participantes não devem ter contraindicação para receber antraciclina. Os participantes não devem ter recebido mais do que uma dose cumulativa de 100 mg/m^2 nos participantes que receberão R-CHOP ou não mais do que 250 mg/m^2 nos participantes que receberão R-mini-CHOP de terapia anterior com doxorrubicina (ou dose equivalente de outra antraciclina, como epirrubicina) (a qualquer momento antes do registro)

• Os pacientes que necessitam de indutores fortes do CYP3A não são elegíveis e só podem ser inscritos se

  • um tratamento alternativo ao forte indutor do CYP3A está disponível para eles e
  • a última dose do indutor forte do CYP3A é administrada pelo menos 7 dias antes do início do pirtobrutinibe para pacientes no teste de segurança e no braço 1
• O participante deve ter ≥ 18 anos no momento da inscrição
• O participante deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod de 0-2
• O participante deve ter um histórico médico completo e exame físico nos 28 dias anteriores à inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 x 10^3/µL ou ≥ 0,50 x 10^3/µL em participantes com suspeita de envolvimento medular considerado como prejudicando a hematopoiese (dentro de 28 dias antes do registro)
• Plaquetas ≥ 50 x 10^3/µL ou ≥ 30 x 10^3/µL em participantes com suspeita de envolvimento medular considerado como prejudicando a hematopoiese (dentro de 28 dias antes do registro)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) ou ≥ 6 g/dL em participantes com suspeita de envolvimento da medula óssea considerado como prejudicando a hematopoiese (dentro de 28 dias antes do registro)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou ≤ 3 x LSN com envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert (dentro de 28 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN institucional ou ≤ 5 LSN com envolvimento hepático documentado (dentro de 28 dias antes do registro)
• Os participantes devem ter uma depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a Fórmula Cockcroft-Gault. Esta amostra deve ter sido colhida e processada nos 28 dias anteriores ao registro. Para a fórmula Cockcroft-Gault para depuração de creatinina calculada, consulte as ferramentas no CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx
• Os participantes devem ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45% medida por ecocardiograma ou ventriculografia com radionuclídeo (MUGA) nos 56 dias anteriores ao registro
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo. A terapia dirigida ao HIV dos participantes não pode ter interações conhecidas com pirtobrutinibe
• Os participantes com histórico conhecido de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter carga viral de HBV indetectável durante a terapia supressiva nos resultados dos testes mais recentes obtidos nos 6 meses anteriores ao registro
• Os participantes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Os participantes atualmente em tratamento para infecção por HCV devem ter um teste de carga viral de HCV indetectável nos resultados de teste mais recentes obtidos nos 6 meses anteriores à inscrição
• Os participantes devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais e não ter distúrbios gastrointestinais conhecidos que possam interferir na absorção de medicamentos orais
• Os participantes não devem ter uma malignidade anterior ou concomitante, além de LLC/SLL e transformação de Richter, cuja história natural ou tratamento (na opinião do médico assistente) tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental
• Os participantes não devem ter passado por uma grande cirurgia nos 28 dias anteriores à inscrição

• Os participantes não devem ter apresentado um evento hemorrágico grave ou arritmia de grau ≥ 3 no tratamento anterior com um inibidor de BTK.

  • NOTA: Sangramento grave é definido como sangramento que apresenta uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado à diminuição do nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental
• As participantes não devem estar grávidas ou amamentando (amamentar inclui leite materno fornecido a uma criança por qualquer meio, inclusive leite materno, leite ordenhado manualmente ou bombeado). Indivíduos com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz, com detalhes fornecidos como parte do processo de consentimento. Uma pessoa que teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores ou que tem sêmen que provavelmente contém espermatozoides é considerada de “potencial reprodutivo”. Além dos métodos contraceptivos de rotina, "contracepção eficaz" também inclui abster-se de atividade sexual que possa resultar em gravidez e cirurgia destinada a prevenir a gravidez (ou com um efeito colateral da prevenção da gravidez), incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura/oclusão tubária bilateral e vasectomia com testes que não mostram espermatozoides no sêmen.
• Deve ser oferecida aos participantes a oportunidade de participar em operações bancárias de espécimes
• Os participantes devem concordar em enviar amostras de sangue e tecido linfático para o estudo integrado de medicina translacional
• Apenas para participantes randomizados: Os participantes que puderem preencher os formulários dos questionários PRO-CTCAE e FACIT GP5 em inglês ou espanhol devem ter a oportunidade de participar do resultado relatado pelo paciente