Добавление пиртобрутиниба к обычному лечению людей с недавно диагностированной трансформацией Рихтера, исследование PIRAMID

Критерии включения:

• У участников должна быть диагностирована трансформация Рихтера (RT) (ХЛЛ/малая лимфоцитарная лимфома [SLL] в LBCL)

  • Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный LBCL.
• Участники должны иметь измеримое заболевание, определенное с помощью ПЭТ/КТ или гематопатологии (путем морфологии или проточной цитометрии) в течение 42 дней до регистрации.
• Участники должны пройти этапную ПЭТ/КТ-визуализацию в течение 42 дней до регистрации.
• Участникам разрешено предварительное лечение ХЛЛ/СЛЛ или его осложнений (аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], иммунная тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]), за исключением пиртобрутиниба.
• Участники не должны проходить предварительное лечение трансформации Рихтера, за исключением кортикостероидов до эквивалентной дозы преднизолона в общей сложности 700 мг в течение менее 7 дней для контроля заболевания. Лечение ХЛЛ/СЛЛ препаратами, направленными на ХЛЛ/СЛЛ (включая ингибиторы БТК, за исключением пиртобрутиниба), после установления диагноза трансформации Рихтера допускается с целью контроля заболевания. Таргетную терапию ХЛЛ необходимо прекратить в течение 3 дней до начала терапии по протоколу. Химиотерапию или терапию моноклональными антителами против CD20 необходимо прекратить в течение 2 недель до начала терапии по протоколу.
• Участники не должны иметь противопоказаний для приема антрациклина. Участники не должны получать совокупную дозу более 100 мг/м^2 у тех участников, которые будут получать R-CHOP, или не более 250 мг/м^2 у тех участников, которые будут получать R-mini-CHOP предшествующей терапии доксорубицином (или эквивалентной дозой другого антрациклина, такого как эпирубицин) (в любое время до регистрации)

• Пациенты, которым необходимы сильные индукторы CYP3A, не имеют права на участие и могут быть включены в программу только в том случае, если

  • Для них доступно альтернативное лечение сильному индуктору CYP3A, и
  • последняя доза сильного индуктора CYP3A вводится по крайней мере за 7 дней до начала лечения пиртобрутинибом пациентам в безопасной вводной группе и группе 1.
• На момент регистрации участнику должно быть ≥ 18 лет.
• Участник должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)/Зуброд 0–2.
• Участник должен иметь полную историю болезни и пройти медицинский осмотр в течение 28 дней до регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 0,75 x 10^3/мкл или ≥ 0,50 x 10^3/мкл у участников с подозрением на поражение костного мозга, которое считается нарушением гемопоэза (в течение 28 дней до регистрации)
• Тромбоциты ≥ 50 x 10^3/мкл или ≥ 30 x 10^3/мкл у участников с подозрением на поражение костного мозга, которое считается нарушением гемопоэза (в течение 28 дней до регистрации)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (≥ 80 г/л) или ≥ 6 г/дл у участников с подозрением на поражение костного мозга, которое считается нарушением кроветворения (в течение 28 дней до регистрации)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 3 x ВГН при подтвержденном поражении печени и/или болезни Жильбера (в течение 28 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × институциональная ВГН или ≤ 5 ВГН при подтвержденном поражении печени (в течение 28 дней до регистрации)
• Участники должны иметь расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта. Этот образец должен быть нарисован и обработан в течение 28 дней до регистрации. Формулу Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина см. в инструментах CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Участники должны иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% по данным эхокардиограммы или радионуклидной (MUGA) вентрикулографии в течение 56 дней до регистрации.
• Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• В этом исследовании могут участвовать ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев. ВИЧ-направленная терапия участников не может иметь известного взаимодействия с пиртобрутинибом.
• Участники с известной историей хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HBV во время супрессивной терапии по последним результатам тестов, полученным в течение 6 месяцев до регистрации.
• Участники с известной историей заражения вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Участники, которые в настоящее время проходят лечение от инфекции ВГС, должны пройти тест на неопределяемую вирусную нагрузку ВГС на основе последних результатов теста, полученных в течение 6 месяцев до регистрации.
• Участники должны иметь возможность глотать и сохранять пероральные препараты и не иметь известных желудочно-кишечных расстройств, которые могут помешать всасыванию пероральных препаратов.
• У участников не должно быть предшествующего или сопутствующего злокачественного новообразования в дополнение к ХЛЛ/СЛЛ и трансформации Рихтера, естественное течение или лечение которых (по мнению лечащего врача) может потенциально повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Участники не должны были переносить серьезную операцию в течение 28 дней до регистрации.

• У участников не должно было быть сильного кровотечения или аритмии ≥3 степени при предшествующем лечении ингибитором BTK.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Сильное кровотечение определяется как кровотечение, имеющее один или несколько из следующих признаков: потенциально опасное для жизни кровотечение с признаками или симптомами нарушения гемодинамики; кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина не менее 2 г на децилитр; или кровотечение в критической области или органе (например, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, эпидуральное или внутричерепное кровотечение или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом)
• Участники не должны быть беременными или кормящими грудью (кормление включает в себя грудное молоко, вскармливаемое младенцу любыми способами, в том числе из груди, молоко, сцеженное вручную или сцеженное). Лица, обладающие репродуктивным потенциалом, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции с подробной информацией, предоставленной в рамках процесса согласия. Человек, у которого были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд или у которого сперма может содержать сперматозоиды, считается обладающим «репродуктивным потенциалом». В дополнение к обычным методам контрацепции «эффективная контрацепция» также включает воздержание от сексуальной активности, которая может привести к беременности, и хирургическое вмешательство, направленное на предотвращение беременности (или с побочным эффектом предотвращения беременности), включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию, двустороннюю перевязку / окклюзию маточных труб и вазэктомию с тестом, показавшим отсутствие сперматозоидов в сперме.
• Участникам должна быть предоставлена ​​возможность участвовать в банкинге образцов.
• Участники должны согласиться на предоставление образцов крови и лимфатической ткани для комплексного исследования трансляционной медицины.
• Только для рандомизированных участников: участникам, которые могут заполнить формы анкет PRO-CTCAE и FACIT GP5 на английском или испанском языке, должна быть предложена возможность участвовать в результатах, сообщаемых пациентами.