Adición de pirtobrutinib al tratamiento habitual para personas con transformación de Richter recién diagnosticada: el ensayo PIRAMID

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben haber sido diagnosticados con Transformación de Richter (RT) (CLL/linfoma linfocítico pequeño [SLL] a LBCL)

  • Los participantes deben tener LBCL confirmado histológicamente o citológicamente.
• Los participantes deben tener una enfermedad mensurable determinada mediante PET/CT o evaluación de hematopatología (mediante morfología o citometría de flujo) dentro de los 42 días anteriores al registro.
• Los participantes deben realizarse imágenes PET/CT de estadificación dentro de los 42 días anteriores al registro.
• A los participantes se les permiten tratamientos previos para CLL/SLL o sus complicaciones (anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica inmune [PTI]), con la excepción de pirtobrutinib.
• Los participantes no deben recibir tratamiento previo para la transformación de Richter, excepto corticosteroides hasta una dosis equivalente de prednisona de 700 mg en total durante menos de 7 días para el control de la enfermedad. El tratamiento para CLL/SLL con medicamentos dirigidos a CLL/SLL (incluidos los inhibidores de BTK con la excepción de pirtobrutinib) después del diagnóstico de transformación de Richter se permite con el fin de controlar la enfermedad. Las terapias dirigidas a la CLL deben suspenderse dentro de los 3 días anteriores al inicio de la terapia según el protocolo. La quimioterapia o la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 deben suspenderse dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia según el protocolo.
• Los participantes no deben tener contraindicaciones para recibir antraciclina. Los participantes no deben haber recibido más de una dosis acumulada de 100 mg/m^2 en aquellos participantes que recibirán R-CHOP o no más de 250 mg/m^2 en aquellos participantes que recibirán R-mini-CHOP de terapia previa con doxorrubicina (o dosis equivalente de otra antraciclina, como epirrubicina) (en cualquier momento antes del registro)

• Los pacientes que requieren inductores potentes de CYP3A no son elegibles y solo pueden inscribirse si

  • Hay disponible para ellos un tratamiento alternativo al potente inductor de CYP3A y
  • la última dosis del inductor potente de CYP3A se administra al menos 7 días antes del inicio de pirtobrutinib para los pacientes en el período de prueba de seguridad y en el grupo 1.
• El participante debe tener ≥ 18 años al momento de la inscripción.
• El participante debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod de 0-2
• El participante debe tener un historial médico completo y un examen físico dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 x 10^3/μL o ≥ 0,50 x 10^3/μL en participantes con sospecha de afectación de la médula que se considera que afecta la hematopoyesis (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Plaquetas ≥ 50 x 10^3/μL o ≥ 30 x 10^3/μL en participantes con sospecha de afectación de la médula que se considera que afecta la hematopoyesis (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) o ≥ 6 g/dL en participantes con sospecha de afectación de la médula ósea que se considera que altera la hematopoyesis (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) o ≤ 3 x LSN con afectación hepática documentada y/o enfermedad de Gilbert (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN institucional o ≤ 5 LSN con afectación hepática documentada (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Los participantes deben tener un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min utilizando la fórmula Cockcroft-Gault. Este ejemplar deberá haber sido extraído y procesado dentro de los 28 días anteriores al registro. Para conocer la fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina calculado, consulte las herramientas en CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx
• Los participantes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% medida por ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) dentro de los 56 días anteriores al registro.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o mejor.
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo. La terapia dirigida al VIH de los participantes no puede tener interacciones conocidas con pirtobrutinib
• Los participantes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable mientras reciben terapia supresora según los resultados de las pruebas más recientes obtenidos dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Los participantes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los participantes que actualmente reciben tratamiento por infección por VHC deben tener una prueba de carga viral de VHC indetectable según los resultados de la prueba más recientes obtenidos dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Los participantes deben poder tragar y retener medicamentos orales y no tener trastornos gastrointestinales conocidos que puedan interferir con la absorción de medicamentos orales.
• Los participantes no deben tener una neoplasia maligna previa o concurrente además de CLL/SLL y transformación de Richter cuya historia natural o tratamiento (en opinión del médico tratante) tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Los participantes no deben haber tenido una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al registro.

• Los participantes no deben haber experimentado un evento hemorrágico importante o una arritmia de grado ≥ 3 en un tratamiento previo con un inhibidor de BTK.

  • NOTA: El sangrado mayor se define como sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental
• Los participantes no deben estar embarazadas ni amamantando (la lactancia incluye la leche materna alimentada a un bebé por cualquier medio, incluida la leche materna, la leche extraída manualmente o con bomba). Las personas con potencial reproductivo deben haber aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz y los detalles se proporcionarán como parte del proceso de consentimiento. Se considera que una persona que ha tenido su menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores o que tiene semen que probablemente contenga espermatozoides tiene "potencial reproductivo". Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye abstenerse de actividad sexual que pueda resultar en un embarazo y cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de la prevención del embarazo), incluida la histerectomía, la ooforectomía bilateral, la ligadura/oclusión de trompas bilateral y la vasectomía con pruebas que no muestren espermatozoides en el semen.
• Se debe ofrecer a los participantes la oportunidad de participar en el banco de muestras.
• Los participantes deben aceptar que se envíen muestras de sangre y tejido linfático para el estudio de medicina traslacional integrada.
• Solo para participantes asignados al azar: A los participantes que puedan completar los formularios de los cuestionarios PRO-CTCAE y FACIT GP5 en inglés o español se les debe ofrecer la oportunidad de participar en el resultado informado por el paciente.