Průzkumná klinická studie buněčné terapie YTS109 pro autoimunitní onemocnění

Kritéria zařazení:

- Subjekty musí splňovat současně následující obecná kritéria zařazení a onemocnění specifická kritéria zařazení, aby byly způsobilé pro účast v této studii:

Obecná kritéria zařazení:

1. Věkové rozmezí od 18 do 65 let (včetně prahové hodnoty), bez ohledu na pohlaví.
2. Kritéria základních orgánových funkcí:

1. Kostní dřeň: Neutrofily ≥1×10^9/L (do 2 týdnů, vyloučeno použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů); Hemoglobin ≥60 g/L.
2. Játra: ALT/AST ≤3×ULN (povoleny elevace související s onemocněním). TBIL≤1,5×ULN (povoleny elevace související s onemocněním).
3. Ledviny: ClCr≥30 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec, vyloučeny akutní poklesy).
4. Koagulace: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulární: Hemodynamická stabilita. 3. Plodné ženy nebo muži s partnery v plodném věku musí používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku během a ≥12 měsíců po léčbě. Negativní test na sérový HCG (do 7 dnů před zařazením) pro plodné ženy; nekojící.

4. Dobrovolná účast s podepsaným informovaným souhlasem a compliance.

Specifická kritéria zařazení:

Relabující a refrakterní systémový lupus erythematodes:

1. Splnění klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2019 pro systémový lupus erythematodes (SLE); 2. Splnění kritérií pro refrakterní lupusovou nefritidu (LN) nebo SLE-asociovanou imunitní trombocytopenii (SLE-ITP), definováno následovně:

1. Refrakterní lupusová nefritida:

   ① Selhání dosažení remise po léčebných režimech zahrnujících glukokortikoidy a alespoň dvě imunosupresiva (včetně cyklofosfamidu [CTX], takrolimu, mykofenolát mofetilu [MMF] a cyklosporinu) a/nebo biologické léky (včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.).

   • Poměr močového proteinu ke kreatininu (UPCR) ≥1,0 g/g nebo 24hodinová exkrece močového proteinu >1,0 g při screeningu.

     • Renální patologie musí být provedena do 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo během screeningového období, prokazující proliferativní lupusovou nefritidu (třída III nebo IV, s nebo bez třídy V) podle kritérií Mezinárodní společnosti nefrologie/Renální patologické společnosti (ISN/RPS) z roku 2003, s ≥50% glomerulární sklerózou uvedenou v patologické zprávě.

2. Refrakterní SLE-asociovaná imunitní trombocytopenie:

   • Selhání dosažení částečné remise po alespoň jednom cyklu pulzní terapie methylprednisolonem (0,5-1 g × 3-5 dnů) nebo vysokých dávkách glukokortikoidů (ekvivalent 1 mg/kg/den prednisonu) v kombinaci s jedním nebo více imunosupresivy (včetně biologických léků) po dobu alespoň 3 měsíců, nebo neschopnost udržet terapeutický účinek během snižování dávky glukokortikoidů. Počet trombocytů <50 × 10⁹/L při alespoň dvou po sobě jdoucích testech kompletního krevního obrazu před zařazením. Vyloučení trombocytopenie z důvodů nesouvisejících se SLE, jako je infekce, útlum kostní dřeně nebo hypersplenismus.

Relabující a refrakterní Sjögrenův syndrom:

1. Splnění kritérií Americko-evropské konsenzuální skupiny (AECG) z roku 2002 nebo klasifikačních kritérií Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu (ACR/EULAR) z roku 2016 pro primární Sjögrenův syndrom; 2. Skóre aktivity onemocnění EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Pozitivní test na protilátky anti-SSA/Ro; 4. Definice relabujícího a refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů v kombinaci s některým z následujících imunosupresiv nebo biologických léků: cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické léky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

Relabující a refrakterní systémová skleróza:

1. Splnění klasifikačních kritérií Americké vysoké školy revmatologie (ACR) z roku 2013 pro systémovou sklerózu;
2. Pozitivní test na protilátky související se systémovou sklerózou;
3. Přítomnost difúzní kožní sklerózy nebo aktivního intersticiálního plicního onemocnění (jak je indikováno opacity typu matného skla na vysokorozlišovací výpočetní tomografii, HRCT);
4. Definice relabujícího a refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů a cyklofosfamidu, v kombinaci s jakýmkoli jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické léky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.;
5. Definice progresivního stavu: Prokázání rychlé kožní progrese (nárůst modifikovaného Rodnan kožního skóre, mRSS, o >25 %) nebo progrese plicního onemocnění (pokles nucené vitální kapacity, FVC, o 10 % nebo pokles FVC o >5 % doprovázený poklesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý, DLCO, o 15 %).

Poznámka: Splnění kterékoli z kritérií 4 nebo 5 je dostačující.

Relabující a refrakterní zánětlivá myopatie:

1. Splnění klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2017 pro zánětlivé myopatie (včetně dermatomyozitidy, DM; polymyozitidy, PM; antisyntetázového syndromu, ASS; a nekrotizující myopatie, NM); 2. Pozitivní test na myozitidy specifické protilátky; 3. U pacientů se svalovým postižením, mít skóre Manuálního svalového testování-8 (MMT-8) pod 142 a alespoň dva abnormální nálezy z následujících pěti hlavních měření (Hodnocení celkového stavu lékařem, PhGA; Hodnocení celkového stavu pacientem, PtGA, nebo skóre mimosvalové aktivity onemocnění ≥ 2 body; Dotazník hodnocení zdraví, HAQ, celkové skóre ≥ 0,25; hladiny svalových enzymů 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí); nebo mít skóre MMT-8 ≥ 142, ale vykazovat aktivní intersticiální plicní onemocnění (jak je indikováno opacity typu matného skla na vysokorozlišovací výpočetní tomografii, HRCT); 4. Definice relabujícího a refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů a cyklofosfamidu, v kombinaci s jakýmkoli jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické léky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.; 5. Definice progresivního stavu: Prokázání zhoršující se myozitidy nebo rychle progresivní intersticiální pneumonie.

Poznámka: Splnění kterékoli z kritérií 4 nebo 5 je dostačující.

Relabující a refrakterní vaskulitida asociovaná s protilátkami proti cytoplazmě neutrofilů:

1. Splnění diagnostických kritérií Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu (ACR/EULAR) z roku 2022 pro ANCA-asociovanou vaskulitidu, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou.

2. Pozitivní test na ANCA související protilátky (buď MPO-ANCA nebo PR3-ANCA pozitivní).

3. Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥15 bodů (z celkového počtu 63 bodů), indikující aktivní vaskulitidu.

4. Definice relabujícího/refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů a cyklofosfamidu, v kombinaci s jakýmkoli jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické léky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

Relabující a refrakterní antifosfolipidový syndrom:

1. Splnění revidovaných Sydney diagnostických kritérií z roku 2006 pro primární antifosfolipidový syndrom; 2. Pozitivní test na antifosfolipidové protilátky ve středních až vysokých titrech (protilátky IgG/IgM proti lupus antikoagulans, LA; beta-2 glykoproteinu I, B2GP1; nebo antikardiolipinu, aCL, detekovány pozitivně ve více než dvou příležitostech v průběhu 12 týdnů); 3. Definice relabujícího/refrakterního stavu: Recidiva trombózy navzdory standardní léčbě warfarinovou antikoagulací nebo alternativním antagonistou vitaminu K (tj. udržování požadovaného mezinárodního normalizovaného poměru, INR, pro terapeutické řízení) nebo standardním terapeutickým dávkám nízkomolekulárního heparinu (LMWH), kromě předchozí léčby kortikosteroidy a cyklofosfamidem; 4. Pro katastrofický antifosfolipidový syndrom musí být splněna následující čtyři kritéria: (1) postižení tří nebo více orgánů, systémů a/nebo tkání; (2) nástup příznaků do jednoho týdne; (3) histologické potvrzení okluze malých cév v alespoň jednom orgánu nebo tkáni; (4) přítomnost aPL (antifosfolipidových protilátek).

Poznámka: Splnění kterékoli z kritérií 3 nebo 4 je dostačující.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují kterékoli z následujících vylučovacích kritérií, nebudou do studie přijaty:

  1. Jedinci s těžkou anamnézou alergií na léky nebo osoby s alergickou konstitucí;
  2. Jedinci s existujícími nebo podezřelými nekontrolovanými nebo léčitelnými plísňovými, bakteriálními, virovými nebo jinými infekcemi;
  3. Subjekty s onemocněními centrálního nervového systému (s výjimkou osob s anamnézou epilepsie, psychiatrických poruch, organických mozkových syndromů, cévních mozkových příhod, encefalitidy nebo vaskulitidy centrálního nervového systému vyplývající ze základního onemocnění);
  4. Subjekty, jejichž srdeční funkce nemůže tolerovat studijní zásahy;
  5. Subjekty s vrozenými deficiencemi imunoglobulinů;
  6. Subjekty s anamnézou maligních nádorů v posledních pěti letech;
  7. Subjekty s terminálním selháním ledvin;
  8. Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titry HBV DNA v periferní krvi překračujícími horní mez detekce; subjekty, které jsou pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA v periferní krvi; subjekty, které jsou pozitivní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV); a subjekty, které jsou pozitivní na test syfilis;
  9. Anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie v průběhu 6 měsíců před screeningem;
  10. Subjekty s psychiatrickými poruchami nebo těžkou kognitivní dysfunkcí;
  11. Subjekty, které se účastnily jiných klinických studií v průběhu posledních tří měsíců před zařazením;
  12. Subjekty, které obdržely imunosupresiva s terapeutickými účinky na onemocnění během pěti poločasů před zařazením nebo biologické léky během čtyř týdnů před zařazením;
  13. Těhotné ženy nebo ženy plánující těhotenství;
  14. Subjekty, u kterých výzkumník věří, že existují další důvody, které vylučují jejich zařazení do této studie.