Étude Clinique Exploratoire sur la Thérapie Cellulaire YTS109 pour les Maladies Auto-immunes

Critères d'inclusion :

- Les sujets doivent remplir simultanément les critères d'inclusion communs et les critères d'inclusion spécifiques à la maladie pour être éligibles à la participation à cette étude :

Critères d'inclusion communs :

1. Âge compris entre 18 et 65 ans (seuils inclus), quel que soit le sexe.
2. Critères de fonction organique essentielle :

1. Moelle osseuse : Neutrophiles ≥1×10^9/L (dans les 2 semaines, excluant l'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes) ; Hémoglobine ≥60 g/L.
2. Foie : ALT/AST ≤3×ULN (élévation liée à la maladie autorisée). TBIL≤1,5×ULN (élévation liée à la maladie autorisée).
3. Rénal : DFG≥30mL/min (formule de Cockcroft-Gault, excluant les baisses aiguës).
4. Coagulation : INR/TP ≤1,5×ULN.
5. Cardiovasculaire : Stabilité hémodynamique. 3. Femmes en âge de procréer ou hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir pendant et ≥12 mois après le traitement. Test sérique d'HCG négatif (dans les 7 jours précédant l'inclusion) pour les femmes en âge de procréer ; non allaitantes.

4. Participation volontaire avec consentement éclairé signé et observance.

Critères d'inclusion spécifiques :

Lupus érythémateux systémique en rechute et réfractaire :

1. Répondre aux critères de classification 2019 de l'European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) pour le lupus érythémateux systémique (LES) ; 2. Répondre aux critères de néphrite lupique réfractaire (NL) ou de thrombopénie immune associée au LES (SLE-ITP), définis comme suit :

1. Néphrite lupique réfractaire :

   ① Échec à atteindre la rémission après des schémas thérapeutiques comprenant des glucocorticoides et au moins deux agents immunosuppresseurs (incluant cyclophosphamide [CTX], tacrolimus, mycophénolate mofétil [MMF] et ciclosporine) et/ou agents biologiques (incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.).

   • Rappio protéinurie/créatininurie (UPCR) ≥1,0 g/g ou protéinurie des 24 heures >1,0 g au dépistage.

     • Une biopsie rénale doit être réalisée dans les 6 mois précédant la visite de dépistage ou pendant la période de dépistage, démontrant une néphrite lupique proliférative (Classe III ou IV, avec ou sans Classe V) selon les critères 2003 de l'International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), avec ≥50 % de glomérulosclérose notée dans le rapport d'anatomopathologie.

2. Thrombopénie immune associée au LES réfractaire :

   • Échec à atteindre une rémission partielle après au moins un cycle de bolus de méthylprednisolone (0,5-1 g × 3-5 jours) ou de glucocorticoides à haute dose (équivalent à 1 mg/kg/jour de prednisone) combiné avec un ou plusieurs agents immunosuppresseurs (incluant agents biologiques) pendant au moins 3 mois, ou incapacité à maintenir l'efficacité thérapeutique pendant la diminution des glucocorticoides. Plaquettes <50 × 10⁹/L sur au moins deux numérations globulaires complètes consécutives avant l'inclusion. Exclusion des thrombopénies dues à des causes non liées au LES, telles qu'infection, suppression médullaire ou hypersplénisme.

Syndrome de Sjögren en rechute et réfractaire :

1. Répondre aux critères 2002 de l'American-European Consensus Group (AECG) ou aux critères de classification 2016 de l'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) pour le syndrome de Sjögren primaire ; 2. Avoir un score d'activité maladie de l'EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6 ; 3. Être positif pour les anticorps anti-SSA/Ro ; 4. Définition de l'état de rechute et réfractaire : Persistance de l'activité maladie ou récurrence de l'activité maladie après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides en association avec l'un des immunosuppresseurs ou agents biologiques suivants : cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

Sclérose systémique en rechute et réfractaire :

1. Répondre aux critères de classification 2013 de l'American College of Rheumatology (ACR) pour la sclérose systémique ;
2. Être positif pour les anticorps liés à la sclérose systémique ;
3. Présenter une sclérose cutanée diffuse ou une pneumopathie interstitielle active (comme indiqué par des opacités en verre dépoli sur la tomodensitométrie haute résolution, TDM-HR) ;
4. Définition de l'état de rechute et réfractaire : Persistance de l'activité maladie ou récurrence de l'activité maladie après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides et de cyclophosphamide, en association avec un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc. ;
5. Définition de l'état progressif : Démontrer une progression cutanée rapide (augmentation du score cutané modifié de Rodnan, mRSS, de >25 %) ou une progression de la maladie pulmonaire (diminution de 10 % de la capacité vitale forcée, CVF, ou diminution de >5 % de la CVF accompagnée d'une diminution de 15 % de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, DLCO).

Note : Répondre au critère 4 ou 5 est suffisant.

Myopathie inflammatoire en rechute et réfractaire :

1. Répondre aux critères de classification 2017 de l'European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) pour les myopathies inflammatoires (incluant dermatomyosite, DM ; polymyosite, PM ; syndrome antisynthétase, ASS ; et myopathie nécrosante, NM) ; 2. Être positif pour les anticorps spécifiques de la myosite ; 3. Pour les patients avec atteinte musculaire, avoir un score de testing musculaire manuel-8 (MMT-8) inférieur à 142 et au moins deux résultats anormaux parmi les cinq mesures principales suivantes (Évaluation globale du médecin, PhGA ; Évaluation globale du patient, PtGA, ou score d'activité maladie extra-musculaire ≥ 2 points ; Questionnaire d'évaluation de la santé, HAQ, score total ≥ 0,25 ; niveaux d'enzymes musculaires 1,5 fois la limite supérieure de la normale) ; ou avoir un score MMT-8 ≥ 142 mais présenter une pneumopathie interstitielle active (comme indiqué par des opacités en verre dépoli sur la tomodensitométrie haute résolution, TDM-HR) ; 4. Définition de l'état de rechute et réfractaire : Persistance de l'activité maladie ou récurrence de l'activité maladie après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides et de cyclophosphamide, en association avec un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc. ; 5. Définition de l'état progressif : Démontrer une aggravation de la myosite ou une pneumonie interstitielle à progression rapide.

Note : Répondre au critère 4 ou 5 est suffisant.

Vascularite associée aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles en rechute et réfractaire :

1. Répondre aux critères diagnostiques 2022 de l'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) pour la vascularite associée aux ANCA, incluant la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite.

2. Être positif pour les anticorps liés aux ANCA (soit MPO-ANCA ou PR3-ANCA positif).

3. Un score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) de ≥15 points (sur un total de 63 points), indiquant une vascularite active.

4. Définition de l'état de rechute/réfractaire : Persistance de l'activité maladie ou récurrence de l'activité maladie après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides et de cyclophosphamide, en association avec un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

Syndrome des anticorps antiphospholipides en rechute et réfractaire :

1. Répondre aux critères diagnostiques révisés de Sydney 2006 pour le syndrome des anticorps antiphospholipides primaire ; 2. Être positif pour les anticorps antiphospholipides à des titres modérés à élevés (anticorps IgG/IgM contre l'anticoagulant lupique, LA ; bêta-2 glycoprotéine I, B2GP1 ; ou anticardiolipine, aCL, détectés positifs à plus de deux reprises sur une période de 12 semaines) ; 3. Définition de l'état de rechute/réfractaire : Récurrence de thrombose malgré un traitement standard par anticoagulation à la warfarine ou autre antagoniste de la vitamine K (c'est-à-dire, maintien du rapport international normalisé, INR, requis pour la prise en charge thérapeutique) ou doses thérapeutiques standard d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), en plus d'un traitement antérieur par corticostéroïdes et cyclophosphamide ; 4. Pour le syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides, les quatre critères suivants doivent être remplis : (1) implication de trois organes, systèmes et/ou tissus ou plus ; (2) apparition des symptômes en une semaine ; (3) confirmation histologique d'une occlusion des petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu ; (4) présence d'aPL (anticorps antiphospholipides).

Note : Répondre au critère 3 ou 4 est suffisant.

Critères d'exclusion :

• Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas admis dans l'étude :

  1. Personnes ayant des antécédents sévères d'allergies médicamenteuses ou celles ayant un terrain allergique ;
  2. Personnes ayant des infections fongiques, bactériennes, virales ou autres non contrôlées ou traitables existantes ou suspectées ;
  3. Sujets atteints de maladies du système nerveux central (à l'exception de ceux ayant des antécédents d'épilepsie, de troubles psychiatriques, de syndromes de maladie cérébrale organique, d'accidents vasculaires cérébraux, d'encéphalite ou de vascularite du système nerveux central résultant de la maladie sous-jacente) ;
  4. Sujets dont la fonction cardiaque ne peut tolérer les interventions de l'étude ;
  5. Sujets présentant des déficits immunitaires congénitaux en immunoglobulines ;
  6. Sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes au cours des cinq dernières années ;
  7. Sujets atteints d'insuffisance rénale terminale ;
  8. Sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) avec des titres d'ADN du VHB dans le sang périphérique dépassant la limite supérieure de détection ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et l'ARN du VHC dans le sang périphérique ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; et sujets positifs au test de la syphilis ;
  9. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage ;
  10. Sujets atteints de troubles psychiatriques ou de dysfonction cognitive sévère ;
  11. Sujets ayant participé à d'autres essais cliniques dans les trois mois précédant l'inclusion ;
  12. Sujets ayant reçu des agents immunosuppresseurs ayant des effets thérapeutiques sur la maladie dans les cinq demi-vies précédant l'inclusion ou des agents biologiques dans les quatre semaines précédant l'inclusion ;
  13. Femmes enceintes ou planifiant une grossesse ;
  14. Sujets que l'investigateur estime avoir d'autres raisons empêchant leur inclusion dans cette étude.