Eksploratorisk klinisk studie av YTS109-celleterapi for autoimmun sykdom

Inklusjonskriterier:

- Deltakere må oppfylle både følgende felles inklusjonskriterier og sykdomsspesifikke inklusjonskriterier samtidig for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien:

Felles inklusjonskriterier:

1. Alder mellom 18 og 65 år (inkludert terskelverdier), uavhengig av kjønn.
2. Essensielle organfunksjonskriterier:

1. Beinmarg: Nøytrofiler ≥1×10^9/L (innen 2 uker, ekskludert bruk av granulocytkolonistimulerende faktor); Hemoglobin ≥60 g/L.
2. Lever: ALT/AST ≤3×ULN (sykdomsrelaterte forhøyelser tillatt). TBIL≤1,5×ULN (sykdomsrelaterte forhøyelser tillatt).
3. Nyre: CrCl≥30mL/min (Cockcroft-Gault formel, ekskludert akutte nedgang).
4. Koagulasjon: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulær: Hemodynamisk stabilitet. 3. Fruktbare kvinner eller menn med partnere i fruktbar alder må bruke medisinsk godkjent prevensjon eller avstå under og ≥12 måneder etter behandling. Negativt serum HCG-test (innen 7 dager før inkludering) for fruktbare kvinner; ikke ammende.

4. Frivillig deltakelse med signert informert samtykke og overholdelse.

Spesifikke inklusjonskriterier:

Tilbakefallende og refraktær systemisk lupus erythematosus:

1. Oppfyller 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifiseringskriterier for systemisk lupus erythematosus (SLE); 2. Oppfyller kriterier for refraktær lupus nefritt (LN) eller SLE-assosiert immun trombocytopeni (SLE-ITP), definert som følger:

1. Refraktær Lupus Nefritt:

   ① Manglende remisjon etter behandlingsregimer som omfatter glukokortikoider og minst to immunosupressive midler (inkludert cyklofosfamid [CTX], tacrolimus, mycophenolat mofetil [MMF], og cyklosporin) og/eller biologiske midler (inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).

   • Urin protein-til-kreatinin ratio (UPCR) ≥1,0 g/g eller 24-timers urinprotein ekskresjon >1,0 g ved screening.

     • Nyrepatologi må være utført innen 6 måneder før screeningsbesøket eller under screeningsperioden, som viser proliferativ lupus nefritt (Klasse III eller IV, med eller uten Klasse V) ifølge 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier, med ≥50% glomerulær sklerose notert i patologirapporten.

2. Refraktær SLE-Assosiert Immun Trombocytopeni:

   • Manglende partiell remisjon etter minst ett kurs med metylprednisolon pulsterapi (0,5-1 g × 3-5 dager) eller høydos glukokortikoider (tilsvarende 1 mg/kg/dag prednison) kombinert med ett eller flere immunosupressive midler (inkludert biologiske midler) i minst 3 måneder, eller manglende evne til å opprettholde terapeutisk effekt under glukokortikoid nedtrapping. Platelettantall <50 × 10⁹/L på minst to påfølgende fullblodsprøver før inkludering. Ekskludering av trombocytopeni på grunn av ikke-SLE årsaker, som infeksjon, beinmargsuppresjon, eller hypersplenisme.

Tilbakefallende og refraktær Sjögrens syndrom:

1. Oppfyller 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriterier eller 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) klassifiseringskriterier for primær Sjögrens syndrom; 2. Har en sykdomsaktivitetsscore på EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Positiv for anti-SSA/Ro antistoffer; 4. Definisjon av tilbakefallende og refraktær tilstand: Vedvarende sykdomsaktivitet eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon, til tross for konvensjonell behandling i mer enn seks måneder. Definisjon av konvensjonell behandling: Administrering av glukokortikoider i kombinasjon med noen av følgende immunosupressive midler eller biologiske midler: cyklofosfamid, azatioprin, mycophenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyklosporin, samt biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Tilbakefallende og refraktær systemisk sklerose:

1. Oppfyller 2013 American College of Rheumatology (ACR) klassifiseringskriterier for systemisk sklerose;
2. Positiv for systemisk sklerose-relaterte antistoffer;
3. Presenterer med diffus kutansk sklerose eller aktiv interstitiell lungesykdom (som indikert av grumsete glassforandringer på høyoppløselig datatomografi, HRCT);
4. Definisjon av tilbakefallende og refraktær tilstand: Vedvarende sykdomsaktivitet eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon, til tross for konvensjonell behandling i mer enn seks måneder. Definisjon av konvensjonell behandling: Administrering av glukokortikoider og cyklofosfamid, i kombinasjon med ett eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycophenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyklosporin, samt biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.;
5. Definisjon av progressiv tilstand: Demonstrerer rask hudprogresjon (en økning i modifisert Rodnan hudscore, mRSS, på >25%) eller lungesykdomsprogresjon (en 10% reduksjon i tvungen vitalkapasitet, FVC, eller en >5% reduksjon i FVC ledsaget av en 15% reduksjon i diffusionskapasitet for karbonmonoksid, DLCO).

Merk: Oppfyllelse av enten kriterium 4 eller 5 er tilstrekkelig.

Tilbakefallende og refraktær inflammatorisk myopati:

1. Oppfyller 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifiseringskriterier for inflammatoriske myopatier (inkludert dermatomyositt, DM; polymyositt, PM; antisyntetase syndrom, ASS; og nekrotiserende myopati, NM); 2. Positiv for myositt-spesifikke antistoffer; 3. For pasienter med muskelinvolvering, ha en Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score under 142 og minst to unormale funn blant følgende fem kjerneårsaker (Physician's Global Assessment, PhGA; Patient's Global Assessment, PtGA, eller ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥ 2 poeng; Health Assessment Questionnaire, HAQ, totalscore ≥ 0,25; muskelenzymnivåer 1,5 ganger øvre normalgrense); eller ha en MMT-8 score ≥ 142 men presentere med aktiv interstitiell lungesykdom (som indikert av grumsete glassforandringer på høyoppløselig datatomografi, HRCT); 4. Definisjon av tilbakefallende og refraktær tilstand: Vedvarende sykdomsaktivitet eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon, til tross for konvensjonell behandling i mer enn seks måneder. Definisjon av konvensjonell behandling: Administrering av glukokortikoider og cyklofosfamid, i kombinasjon med ett eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycophenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyklosporin, samt biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.; 5. Definisjon av progressiv tilstand: Demonstrerer forverring av myositt eller raskt progressiv interstitiell pneumoni.

Merk: Oppfyllelse av enten kriterium 4 eller 5 er tilstrekkelig.

Tilbakefallende og refraktær Anti-Neutrofil Cytoplasmisk Antistoff-Assosiert Vaskulitt:

1. Oppfyller 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, granulomatose med polyangiitt, og eosinofil granulomatose med polyangiitt.

2. Positiv for ANCA-relaterte antistoffer (enten MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv).

3. En Birmingham Vaskulitt Aktivitetsscore (BVAS) på ≥15 poeng (av totalt 63 poeng), som indikerer aktiv vaskulitt.

4. Definisjon av tilbakefallende/refraktær tilstand: Vedvarende sykdomsaktivitet eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon, til tross for konvensjonell behandling i mer enn seks måneder. Definisjon av konvensjonell behandling: Administrering av glukokortikoider og cyklofosfamid, i kombinasjon med ett eller flere av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycophenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyklosporin, samt biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Tilbakefallende og refraktær Antifosfolipid Syndrom:

1. Oppfyller 2006 Sydney-reviderte diagnostiske kriterier for primært antifosfolipid syndrom; 2. Positiv for antifosfolipid antistoffer i moderate til høye titre (IgG/IgM antistoffer mot lupus antikoagulant, LA; beta-2 glykoprotein I, B2GP1; eller antikardiolipin, acL, påvist positivt mer enn to ganger innen en 12-ukers periode); 3. Definisjon av tilbakefallende/refraktær tilstand: Tilbakefall av trombose til tross for standardbehandling med warfarin antikoagulering eller alternativ vitamin K antagonist (dvs. opprettholde nødvendig internasjonal normalisert ratio, INR, for terapeutisk behandling) eller standard terapeutiske doser av lavmolekylvekt heparin (LMWH), i tillegg til tidligere behandling med kortikosteroider og cyklofosfamid; 4. For katastrofalt antifosfolipid syndrom, må følgende fire kriterier være oppfylt: (1) involvering av tre eller flere organer, systemer, og/eller vev; (2) symptomstart innen én uke; (3) histologisk bekreftelse av liten karokklusjon i minst ett organ eller vev; (4) tilstedeværelse av aPL (antifosfolipid antistoffer).

Merk: Oppfyllelse av enten kriterium 3 eller 4 er tilstrekkelig.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke bli inkludert i studien:

  1. Personer med en alvorlig historie med legemiddelallergier eller de med en allergisk konstitusjon;
  2. Personer med eksisterende eller mistenkte ukontrollerte eller behandlingsbare sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner;
  3. Deltakere med sentralnervesystem sykdommer (ekskludert de med historie om epilepsi, psykiske lidelser, organiske hjernesykdomssyndromer, cerebrovaskulære hendelser, encefalitt, eller sentralnervesystem vaskulitt som følge av underliggende sykdom);
  4. Deltakere hvis hjertefunksjon ikke kan tolerere studieintervensjonene;
  5. Deltakere med medfødte immunoglobulinmangler;
  6. Deltakere med historie med maligne svulster innen de siste fem årene;
  7. Deltakere med endestadien nyresvikt;
  8. Deltakere som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med perifert blod HBV DNA titere over øvre deteksjonsgrense; deltakere som er positive for hepatitt C virus (HCV) antistoff og perifert blod HCV RNA; deltakere som er positive for human immunkompromitterende virus (HIV) antistoff; og deltakere som er positive for syfilistesting;
  9. Historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screening;
  10. Deltakere med psykiske lidelser eller alvorlig kognitiv dysfunksjon;
  11. Deltakere som har deltatt i andre kliniske studier innen de siste tre månedene før inkludering;
  12. Deltakere som har mottatt immunosupressive midler med terapeutiske effekter på sykdommen innen fem halveringstider før inkludering eller biologiske midler innen fire uker før inkludering;
  13. Gravide kvinner eller kvinner som planlegger å bli gravide;
  14. Deltakere som forskeren mener har andre årsaker som utelukker deres inkludering i denne studien.