Studio Clinico Esplorativo sulla Terapia Cellulare YTS109 per Malattie Autoimmuni

Criteri di inclusione:

- I soggetti devono soddisfare contemporaneamente sia i seguenti criteri di inclusione comuni che quelli specifici della malattia per essere idonei a partecipare a questo studio:

Criteri di inclusione comuni:

1. Età compresa tra 18 e 65 anni (soglie incluse), indipendentemente dal genere.
2. Criteri di Funzione Organica Essenziale:

1. Midollo osseo: Neutrofili ≥1×10^9/L (entro 2 settimane, escluso l'uso di fattore stimolante le colonie di granulociti); Emoglobina ≥60 g/L.
2. Fegato: ALT/AST ≤3×ULN (sono consentite elevazioni correlate alla malattia). TBIL≤1.5×ULN (sono consentite elevazioni correlate alla malattia).
3. Renale: CrCl≥30mL/min (formula di Cockcroft-Gault, esclusi i cali acuti).
4. Coagulazione: INR/PT ≤1.5×ULN.
5. Cardiovascolare: Stabilità emodinamica. 3. Donne fertili o uomini con partner in età fertile devono utilizzare contraccezione medicalmente approvata o astenersi durante e ≥12 mesi dopo il trattamento. Test sierologico HCG negativo (entro 7 giorni prima dell'arruolamento) per le donne fertili; non in allattamento.

4. Partecipazione volontaria con consenso informato firmato e compliance.

Criteri di inclusione specifici:

Lupus eritematoso sistemico recidivante e refrattario:

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) per il lupus eritematoso sistemico (LES); 2. Soddisfare i criteri per nefrite lupica (NL) refrattaria o porpora trombocitopenica immune associata a LES (SLE-ITP), definiti come segue:

1. Nefrite Lupica Refrattaria:

   ①Mancato raggiungimento della remissione seguendo regimi terapeutici comprendenti glucocorticoidi e almeno due agenti immunosoppressori (inclusi ciclofosfamide [CTX], tacrolimus, micofenolato mofetile [MMF] e ciclosporina) e/o agenti biologici (inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.).

   • Rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≥1.0 g/g o escrezione proteica urinaria delle 24 ore >1.0 g allo screening.

     • La patologia renale deve essere stata eseguita entro 6 mesi prima della visita di screening o durante il periodo di screening, dimostrando nefrite lupica proliferativa (Classe III o IV, con o senza Classe V) secondo i criteri 2003 della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), con ≥50% di sclerosi glomerulare riportata nel referto istopatologico.

2. Porpora Trombocitopenica Immune Associata a LES Refrattaria:

   • Mancato raggiungimento della remissione parziale dopo almeno un ciclo di terapia pulsata con metilprednisolone (0.5-1 g × 3-5 giorni) o glucocorticoidi ad alte dosi (equivalenti a 1 mg/kg/giorno di prednisone) combinati con uno o più agenti immunosoppressori (inclusi agenti biologici) per almeno 3 mesi, o incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica durante la riduzione dei glucocorticoidi. Conta piastrinica <50 × 10⁹/L in almeno due emocromi consecutivi completi prima dell'arruolamento. Esclusione di trombocitopenia dovuta a cause non correlate al LES, come infezione, soppressione midollare o ipersplenismo.

Sindrome di Sjögren recidivante e refrattaria:

1. Soddisfare i criteri 2002 dell'American-European Consensus Group (AECG) o i criteri di classificazione 2016 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) per la sindrome di Sjögren primaria; 2. Avere un punteggio di attività di malattia EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Essere positivi per anticorpi anti-SSA/Ro; 4. Definizione di condizione recidivante e refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti agenti immunosoppressori o biologici: ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, nonché agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

Sclerosi Sistemica recidivante e refrattaria:

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2013 dell'American College of Rheumatology (ACR) per la sclerosi sistemica;
2. Essere positivi per anticorpi correlati alla sclerosi sistemica;
3. Presentare sclerosi cutanea diffusa o malattia polmonare interstiziale attiva (come indicato da opacità a vetro smerigliato sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione, HRCT);
4. Definizione di condizione recidivante e refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide, in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, nonché agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.;
5. Definizione di condizione progressiva: Dimostrare una progressione cutanea rapida (un aumento del punteggio cutaneo di Rodnan modificato, mRSS, >25%) o progressione della malattia polmonare (una diminuzione del 10% della capacità vitale forzata, FVC, o una diminuzione >5% della FVC accompagnata da una diminuzione del 15% della capacità di diffusione del monossido di carbonio, DLCO).

Nota: Soddisfare il criterio 4 o 5 è sufficiente.

Miopatia Infiammatoria recidivante e refrattaria:

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2017 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) per le miopatie infiammatorie (inclusa dermatomiosite, DM; polimiosite, PM; sindrome antisintetasi, ASS; e miopatia necrotizzante, NM); 2. Essere positivi per anticorpi specifici della miosite; 3. Per i pazienti con coinvolgimento muscolare, avere un punteggio Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inferiore a 142 e almeno due reperti anomali tra le seguenti cinque misure principali (Valutazione Globale del Medico, PhGA; Valutazione Globale del Paziente, PtGA, o punteggio di attività di malattia extra-muscolare ≥ 2 punti; Questionario sulla Valutazione della Salute, HAQ, punteggio totale ≥ 0.25; livelli di enzimi muscolari 1.5 volte il limite superiore del range normale); o avere un punteggio MMT-8 ≥ 142 ma presentare malattia polmonare interstiziale attiva (come indicato da opacità a vetro smerigliato sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione, HRCT); 4. Definizione di condizione recidivante e refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide, in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, nonché agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.; 5. Definizione di condizione progressiva: Dimostrare peggioramento della miosite o polmonite interstiziale rapidamente progressiva.

Nota: Soddisfare il criterio 4 o 5 è sufficiente.

Vasculite Associata ad Anticorpi Citoplasmatici Anti-Neutrofilo recidivante e refrattaria:

1. Soddisfare i criteri diagnostici 2022 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) per vasculite associata ad ANCA, inclusa poliangeite microscopica, granulomatosi con poliangeite e granulomatosi eosinofila con poliangeite.

2. Essere positivi per anticorpi correlati ad ANCA (positivi per MPO-ANCA o PR3-ANCA).

3. Un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) di ≥15 punti (su un totale di 63 punti), che indica vasculite attiva.

4. Definizione di condizione recidivante/refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide, in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, nonché agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi recidivante e refrattaria:

1. Soddisfare i criteri diagnostici rivisti di Sydney 2006 per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria; 2. Essere positivi per anticorpi antifosfolipidi a titoli moderati-alti (anticorpi IgG/IgM contro anticoagulante lupico, LA; beta-2 glicoproteina I, B2GP1; o anticardiolipina, acL, rilevati positivi in più di due occasioni entro un periodo di 12 settimane); 3. Definizione di condizione recidivante/refrattaria: Recidiva di trombosi nonostante il trattamento standard con anticoagulazione warfarin o antagonista della vitamina K alternativo (cioè, mantenendo il rapporto internazionale normalizzato, INR, richiesto per la gestione terapeutica) o dosi terapeutiche standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH), in aggiunta al precedente trattamento con corticosteroidi e ciclofosfamide; 4. Per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica, devono essere soddisfatti i seguenti quattro criteri: (1) coinvolgimento di tre o più organi, sistemi e/o tessuti; (2) insorgenza dei sintomi entro una settimana; (3) conferma istologica di occlusione dei piccoli vasi in almeno un organo o tessuto; (4) presenza di aPL (anticorpi antifosfolipidi).

Nota: Soddisfare il criterio 3 o 4 è sufficiente.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non saranno ammessi allo studio:

  1. Individui con una storia severa di allergie farmacologiche o quelli con costituzione allergica;
  2. Individui con infezioni fungine, batteriche, virali o altre esistenti o sospette non controllate o trattabili;
  3. Soggetti con malattie del sistema nervoso centrale (escluse quelle con storia di epilessia, disturbi psichiatrici, sindromi da malattia cerebrale organica, accidenti cerebrovascolari, encefalite o vasculite del sistema nervoso centrale risultanti dalla malattia di base);
  4. Soggetti la cui funzione cardiaca non può tollerare gli interventi dello studio;
  5. Soggetti con deficienze immunoglobuliniche congenite;
  6. Soggetti con una storia di tumori maligni negli ultimi cinque anni;
  7. Soggetti con insufficienza renale terminale;
  8. Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con titoli di DNA dell'HBV nel sangue periferico che superano il limite superiore di rilevamento; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e all'RNA dell'HCV nel sangue periferico; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); e soggetti positivi al test per la sifilide;
  9. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro i 6 mesi precedenti lo screening;
  10. Soggetti con disturbi psichiatrici o grave disfunzione cognitiva;
  11. Soggetti che hanno partecipato ad altre sperimentazioni cliniche nei tre mesi precedenti l'arruolamento;
  12. Soggetti che hanno ricevuto agenti immunosoppressori con effetti terapeutici sulla malattia entro cinque emivite prima dell'arruolamento o agenti biologici entro quattro settimane prima dell'arruolamento;
  13. Donne in gravidanza o donne che pianificano una gravidanza;
  14. Soggetti che lo sperimentatore ritiene abbiano altri motivi che ne precludono l'inclusione in questo studio.