Tutkiva kliininen tutkimus YTS109-soluterapiasta autoimmuunisairauksissa

Sisällyttämiskriteerit:

- Koehenkilöiden on täytettävä molemmat seuraavat yleiset sisällyttämiskriteerit ja taudinkohtaiset sisällyttämiskriteerit samanaikaisesti ollakseen oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

Yleiset sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä vaihtelee 18–65 vuoden välillä (raja-arvot mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
2. Elinten perustoiminnan kriteerit:

1. Luuydin: Neutrofiilit ≥1×10^9/l (kahden viikon sisällä, granulocyyttisiirtotekijän käyttö pois lukien); Hemoglobiini ≥60 g/l.
2. Maksa: ALT/AST ≤3×YLN (tautiin liittyvät kohonneet arvot sallittu). TBIL≤1,5×YLN (tautiin liittyvät kohonneet arvot sallittu).
3. Munuaiset: CrCl≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava, akuutit laskut pois lukien).
4. Veren hyytyminen: INR/PT ≤1,5×YLN.
5. Verenkierto: Hemodynaaminen vakaus. 3. Hedelmällisten naisten tai lastentekoiän kumppaneiden omaavien miesten on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja tai pidättäydyttävä yhdynnästä hoidon ja ≥12 kuukauden aikana hoidon jälkeen. Hedelmällisillä naisilla negatiivinen seerumin HCG-testi (7 päivän kuluessa ennen osallistumista); ei imetä.

4. Vapaaehtoinen osallistuminen allekirjoitetulla tietoiseen suostumuksella ja yhteistyöhaluisuus.

Taudinkohtaiset sisällyttämiskriteerit:

Uusiutava ja refraktoiva systeeminen lupus erythematosus:

1. Täyttää vuoden 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) luokituskriteerit systeemiselle lupus erythematosukselle (SLE); 2. Täyttää kriteerit refraktoivalle lupusnefriitille (LN) tai SLE:iin liittyvälle immuunipotenttaliitokselle (SLE-ITP), määritelty seuraavasti:

1. Refraktoiva lupusnefriitti:

   ① Remission saavuttamatta jääminen glukokortikoidien ja vähintään kahden immunosupressiivisen lääkeaineen (mukaan lukien syklofosfamidi [CTX], takrolimuusi, mykofenolaattimofetiili [MMF] ja syklosportiini) ja/tai biologisten lääkeaineiden (mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitakisepți jne.) käsittävien hoitoregiimien jälkeen.

   • Virtsan proteiini-kreatiinisuhteen (UPCR) oltava ≥1,0 g/g tai 24 tunnin virtsaproteiinin eritys >1,0 g seulonnassa.

     • Munuaispatologia on suoritettava 6 kuukauden kuluessa ennen seulontakäyntiä tai seulontajakson aikana, osoittaen proliferoivan lupusnefriitin (luokka III tai IV, luokan V kanssa tai ilman) vuoden 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriteerien mukaan, ja patologiaraportissa on huomioitava ≥50 % glomerulaariskleroosia.

2. Refraktoiva SLE:iin liittyvä immuunipotenttaliitos:

   • Osittaisen remission saavuttamatta jääminen vähintään yhden metyyliprednisolon pulssihoidon (0,5–1 g × 3–5 päivää) tai suuriannoksisten glukokortikoidien (vastaava 1 mg/kg/päivä prednisolonia) yhdistelmän jälkeen yhden tai useamman immunosupressiivisen lääkeaineen (mukaan lukien biologisten lääkeaineiden) kanssa vähintään 3 kuukauden ajan, tai kyvyttömyys ylläpitää hoitovaikutusta glukokortikoidiannosten vähentämisen aikana. Veren levykemäärä <50 × 10⁹/l vähintään kahdessa peräkkäisessä täydellisessä verenluokittelutestissä ennen osallistumista. Muiden kuin SLE:hen liittyvien syiden aiheuttaman potenttaliitoksen poissulkeminen, kuten infektio, luuydintukahdus tai hypersplenismi.

Uusiutava ja refraktoiva Sjögrenin oireyhtämä:

1. Täyttää vuoden 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriteerit tai vuoden 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) luokituskriteerit primaariselle Sjögrenin oireyhtämälle; 2. EULAR Sjögrenin oireyhtämän tautiaktiviisuusindeksin (ESSDAI) pistemäärän oltava ≥ 6; 3. Anti-SSA/Ro-vasta-aineiden testin oltava positiivinen; 4. Uusiutavan ja refraktoivan tilan määritelmä: Tautiaktiviisuuden pysyvyys tai tautiaktiviisuuden uusiutuminen remission jälkeen huolimatta perinteisen hoidon saamisesta yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien antaminen yhdistelmänä minkä tahansa seuraavista immunosupressiivisistä lääkeaineista tai biologisten lääkeaineiden kanssa: syklofosfamidi, atsatlopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini, sekä biologisten lääkeaineiden kanssa kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepți jne.

Uusiutava ja refraktoiva Sjögrenin oireyhtämä:

1. Täyttää vuoden 2013 American College of Rheumatology (ACR) luokituskriteerit systeemiselle skleroosille;
2. Systeemiseen skleroosiin liittyvien vasta-aineiden testin oltava positiivinen;
3. Esittää diffuusia kutanesta skleroosia tai aktiivista interstitsiaalista keuhkosautta (kuten kuvattu lasiutumaläisköinä korkearesoluutioisessa tietokonetomografiasa, HRCT);
4. Uusiutavan ja refraktoivan tilan määritelmä: Tautiaktiviisuuden pysyvyys tai tautiaktiviisuuden uusiutuminen remission jälkeen huolimatta perinteisen hoidon saamisesta yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien ja syklofosfamidin antaminen yhdistelmänä minkä tahansa yhden tai useamman seuraavista immunomodulatorisista lääkeaineista: antimalarialääkkeet, atsatlopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini, sekä biologisten lääkeaineiden kanssa kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepți jne.;
5. Etenevän tilan määritelmä: Nopean ihon edistymisen osoittaminen (modifioidun Rodnan ihon pistemäärän, mRSS, nousu >25 %) tai keuhkosaudin edistyminen (pakotetun vitalikapasiteetin, FVC, lasku 10 % tai >5 %:n FVC:n lasku yhdistettynä 15 %:n hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin, DLCO, laskuun).

Huomio: Joko kriteerin 4 tai 5 täyttäminen riittää.

Uusiutava ja refraktoiva tulehduksellinen myopatia:

1. Täyttää vuoden 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) luokituskriteerit tulehduksellisille myopatioille (mukaan lukien dermatomysiitti, DM; polymysiitti, PM; antisyntetaasisyndrooma, ASS; ja nekrotoiva myopatia, NM); 2. Myosiitti-spesifisten vasta-aineiden testin oltava positiivinen; 3. Lihasoireita esittäville potilaille Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) pistemäärän on oltava alle 142 ja vähintään kaksi poikkeavaa löydöstä seuraavista viidestä ydintuloksesta (Lääkärin globaali arvio, PhGA; Potilaan globaali arvio, PtGA, tai lihasulkoinen tautiaktiviisuuspistemäärä ≥ 2 pistettä; Health Assessment Questionnaire, HAQ, kokonaispistemäärä ≥ 0,25; lihasentsyymien pitoisuudet 1,5 kertainen ylärajaan verrattuna); tai MMT-8 pistemäärän oltava ≥ 142, mutta esittää aktiivista interstitsiaalista keuhkosautta (kuten kuvattu lasiutumaläisköinä korkearesoluutioisessa tietokonetomografiasa, HRCT); 4. Uusiutavan ja refraktoivan tilan määritelmä: Tautiaktiviisuuden pysyvyys tai tautiaktiviisuuden uusiutuminen remission jälkeen huolimatta perinteisen hoidon saamisesta yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien ja syklofosfamidin antaminen yhdistelmänä minkä tahansa yhden tai useamman seuraavista immunomodulatorisista lääkeaineista: antimalarialääkkeet, atsatlopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini, sekä biologisten lääkeaineiden kanssa kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepți jne.; 5. Etenevän tilan määritelmä: Myosiitin huononemisen tai nopeasti etenevän interstitsiaalisen keuhkokuumeen osoittaminen.

Huomio: Joko kriteerin 4 tai 5 täyttäminen riittää.

Uusiutava ja refraktoiva anti-neutrofiilien sytoplasma-vasta-aineisiin liittyvä vaskuliitti:

1. Täyttää vuoden 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostiset kriteerit ANCA-liittyvälle vaskuliitille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granulomatoosi polyangiitin kanssa ja eosifiliinen granulomatoosi polyangiitin kanssa.

2. ANCA-liittyvien vasta-aineiden testin oltava positiivinen (joko MPO-ANCA tai PR3-ANCA positiivinen).

3. Birmingham Vaskuliittiaktiivisuuspistemäärän (BVAS) oltava ≥15 pistettä (yhteensä 63 pisteestä), osoittaen aktiivista vaskuliittia.

4. Uusiutavan/refraktoivan tilan määritelmä: Tautiaktiviisuuden pysyvyys tai tautiaktiviisuuden uusiutuminen remission jälkeen huolimatta perinteisen hoidon saamisesta yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien ja syklofosfamidin antaminen yhdistelmänä minkä tahansa yhden tai useamman seuraavista immunomodulatorisista lääkeaineista: antimalarialääkkeet, atsatlopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini, sekä biologisten lääkeaineiden kanssa kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepți jne.

Uusiutava ja refraktoiva antifosfolipidioireyhtämä:

1. Täyttää vuoden 2006 Sydney-uudistetut diagnostiset kriteerit primaariselle antifosfolipidioireyhtämälle; 2. Antifosfolipidivasta-aineiden testin oltava positiivinen keskisuurissa tai suurissa titteereissä (IgG/IgM-vasta-aineet lupusantikoagulanttia, LA; beta-2-glykoproteiini I, B2GP1; tai antikardioliipinia, acL, vastaan, havaittu positiiviseksi useammin kuin kahdesti 12 viikon jakson aikana); 3. Uusiutavan/refraktoivan tilan määritelmä: Tromboosin uusiutuminen huolimatta standardihoidosta warfariinin antikoagulaatiolla tai vaihtoehtoisella K-vitamiiniantagonistilla (eli vaaditun kansainvälisen normalisoidun suhteen, INR, ylläpitäminen terapeuttista hoitoa varten) tai standarditerapeuttisilla annoksilla matalan molekyylipainon hepariinia (LMWH), lisäksi aiempaan kortikosteroidi- ja syklofosfamidihoitoon; 4. Katastrofiselle antifosfolipidioireyhtämälle on täytettävä seuraavat neljä kriteeriä: (1) kolmen tai useamman elimen, järjestelmän ja/tai kudoksen osallistuminen; (2) oireiden alkaminen viikon kuluessa; (3) histologinen vahvistus pienten suonten tukoksesta vähintään yhdessä elimessä tai kudoksessa; (4) aPL:n (antifosfolipidivasta-aineiden) läsnäolo.

Huomio: Joko kriteerin 3 tai 4 täyttäminen riittää.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät oteta mukaan tutkimukseen:

  1. Yksilöt, joilla on vaikea lääkeallergiahistoria tai allerginen perusrakenne;
  2. Yksilöt, joilla on olemassa olevia tai epäiltyjä hallitsemattomia tai hoidettavia sieni-, bakteeri-, virus- tai muita infektioita;
  3. Koehenkilöt, joilla on keskushermostosairauksia (lukuun ottamatta niitä, joilla on epilepsia-, mielenterveyshäiriö-, orgaaninen aivo-oireyhtymä-, aivoverenkiertohäiriö-, aivotulehdus- tai keskushermostovaskuliittihistoria taustataudista johtuen);
  4. Koehenkilöt, joiden sydämentoiminta ei kestä tutkimusväliintuloja;
  5. Koehenkilöt, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinivajaus;
  6. Koehenkilöt, joilla on pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen viiden vuoden aikana;
  7. Koehenkilöt, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta;
  8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B-pinta-aine (HBsAg) ja hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb), ja joiden perifeerisen veren HBV-DNA-titteerit ylittävät ylärajan; koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) vasta-aine ja perifeerinen veren HCV-RNA; koehenkilöt, joilla on positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine; ja koehenkilöt, joilla on positiivinen klamydiatesti;
  9. Oireilevan syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
  10. Koehenkilöt, joilla on mielenterveyshäiriöitä tai vaikeaa kognitiivista dysfunktiota;
  11. Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin kokeisiin kolmen kuukauden kuluessa ennen osallistumista;
  12. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet immunosupressiivisia lääkeaineita, joilla on terapeuttisia vaikutuksia tautiin, viiden puoliintumisajan kuluessa ennen osallistumista tai biologisten lääkeaineiden neljän viikon kuluessa ennen osallistumista;
  13. Raskaana olevat naiset tai naiset, jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista;
  14. Koehenkilöt, joilla tutkijan mielestä on muita syitä, jotka estävät heidän sisällyttämisensä tähän tutkimukseen.