Исследовательское клиническое исследование клеточной терапии YTS109 при аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

- Субъекты должны одновременно соответствовать как общим критериям включения, так и специфическим для заболевания критериям включения, чтобы быть допущенными к участию в данном исследовании:

Общие критерии включения:

1. Возраст от 18 до 65 лет (включительно), независимо от пола.
2. Критерии функции основных органов:

1. Костный мозг: Нейтрофилы ≥1×10^9/л (в течение 2 недель, исключая использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора); Гемоглобин ≥60 г/л.
2. Печень: АЛТ/АСТ ≤3×ВГН (допускаются повышения, связанные с заболеванием). ТБил ≤1,5×ВГН (допускаются повышения, связанные с заболеванием).
3. Почки: СКФ ≥30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта, исключая острые снижения).
4. Коагуляция: МНО/ПВ ≤1,5×ВГН.
5. Сердечно-сосудистая система: Гемодинамическая стабильность. 3. Фертильные женщины или мужчины с партнерами детородного возраста должны использовать медицински одобренные контрацептивы или воздерживаться во время и ≥12 месяцев после лечения. Отрицательный тест на сывороточный ХГЧ (в течение 7 дней до включения) для фертильных женщин; не кормящие.

4. Добровольное участие с подписанным информированным согласием и соблюдением требований.

Специфические критерии включения:

Рецидивирующая и рефрактерная системная красная волчанка:

1. Соответствие классификационным критериям системной красной волчанки (СКВ) Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2019 года; 2. Соответствие критериям рефрактерного волчаночного нефрита (ВН) или связанной с СКВ иммунной тромбоцитопении (СКВ-ИТП), определяемых следующим образом:

1. Рефрактерный волчаночный нефрит:

   ① Отсутствие достижения ремиссии после режимов лечения, включающих глюкокортикоиды и по крайней мере два иммуносупрессивных препарата (включая циклофосфамид [ЦФ], такролимус, микофенолата мофетил [ММФ] и циклоспорин) и/или биологические препараты (включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.).

   • Соотношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≥1,0 г/г или экскреция белка с мочой за 24 часа >1,0 г при скрининге.

     • Почечная патология должна быть выполнена в течение 6 месяцев до визита скрининга или в период скрининга, демонстрируя пролиферативный волчаночный нефрит (класс III или IV, с классом V или без) согласно критериям Международного общества нефрологии/Общества почечной патологии (ISN/RPS) 2003 года, с ≥50% гломерулосклероза, отмеченными в патологическом отчете.

2. Рефрактерная связанная с СКВ иммунная тромбоцитопения:

   • Отсутствие достижения частичной ремиссии после как минимум одного курса пульс-терапии метилпреднизолоном (0,5-1 г × 3-5 дней) или высоких доз глюкокортикоидов (эквивалентно 1 мг/кг/день преднизона) в сочетании с одним или несколькими иммуносупрессивными препаратами (включая биологические препараты) в течение как минимум 3 месяцев, или неспособность поддерживать терапевтический эффект во время снижения дозы глюкокортикоидов. Количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л как минимум в двух последовательных общих анализах крови до включения. Исключение тромбоцитопении, вызванной не-СКВ причинами, такими как инфекция, угнетение костного мозга или гиперспленизм.

Рецидивирующий и рефрактерный синдром Шегрена:

1. Соответствие критериям Американо-Европейской консенсусной группы (AECG) 2002 года или классификационным критериям Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма (ACR/EULAR) 2016 года для первичного синдрома Шегрена; 2. Наличие индекса активности заболевания EULAR по синдрому Шегрена (ESSDAI) ≥ 6; 3. Положительный тест на антитела к SSA/Ro; 4. Определение рецидивирующего и рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности заболевания после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов в сочетании с любым из следующих иммуносупрессивных или биологических препаратов: циклофосфамид, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

Рецидивирующий и рефрактерный синдром Шегрена:

1. Соответствие классификационным критериям Американского колледжа ревматологии (ACR) 2013 года для системного склероза;
2. Положительный тест на антитела, связанные с системным склерозом;
3. Наличие диффузного кожного склероза или активного интерстициального заболевания легких (как указано наличием симптома «матового стекла» на компьютерной томографии высокого разрешения, КТВР);
4. Определение рецидивирующего и рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности заболевания после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов и циклофосфамида в сочетании с любым одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.;
5. Определение прогрессирующего состояния: Демонстрация быстрого прогрессирования кожи (увеличение модифицированного кожного счета Роднана, mRSS, >25%) или прогрессирования легочного заболевания (снижение форсированной жизненной емкости легких, ФЖЕЛ, на 10% или снижение ФЖЕЛ >5% в сочетании со снижением диффузионной способности монооксида углерода, DLCO, на 15%).

Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 4, либо 5.

Рецидивирующий и рефрактерный воспалительный миозит:

1. Соответствие классификационным критериям воспалительных миозитов Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2017 года (включая дерматомиозит, ДМ; полимиозит, ПМ; антисинтетазный синдром, АСС; и некротизирующую миопатию, НМ); 2. Положительный тест на миозит-специфические антитела; 3. Для пациентов с мышечным поражением: оценка по ручному мышечному тестированию-8 (MMT-8) ниже 142 и как минимум два отклонения среди следующих пяти основных показателей (Глобальная оценка врача, PhGA; Глобальная оценка пациента, PtGA, или оценка вне мышечной активности заболевания ≥ 2 балла; Опросник оценки здоровья, HAQ, общий балл ≥ 0,25; уровни мышечных ферментов в 1,5 раза выше верхней границы нормы); или оценка MMT-8 ≥ 142, но наличие активного интерстициального заболевания легких (как указано наличием симптома «матового стекла» на компьютерной томографии высокого разрешения, КТВР); 4. Определение рецидивирующего и рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности заболевания после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов и циклофосфамида в сочетании с любым одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.; 5. Определение прогрессирующего состояния: Демонстрация ухудшения миозита или быстро прогрессирующей интерстициальной пневмонии.

Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 4, либо 5.

Рецидивирующий и рефрактерный васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами:

1. Соответствие диагностическим критериям ANCA-ассоциированного васкулита Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма (ACR/EULAR) 2022 года, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

2. Положительный тест на ANCA-связанные антитела (положительные либо MPO-ANCA, либо PR3-ANCA).

3. Балл по Бирмингемской шкале активности васкулита (BVAS) ≥15 баллов (из 63 возможных), указывающий на активный васкулит.

4. Определение рецидивирующего/рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности заболевания после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов и циклофосфамида в сочетании с любым одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

Рецидивирующий и рефрактерный антифосфолипидный синдром:

1. Соответствие пересмотренным Сиднейским диагностическим критериям 2006 года для первичного антифосфолипидного синдрома; 2. Положительный тест на антифосфолипидные антитела в умеренных или высоких титрах (антитела IgG/IgM против волчаночного антикоагулянта, LA; бета-2 гликопротеина I, B2GP1; или антикардиолипина, acL, обнаруженные положительными более чем в двух случаях в течение 12-недельного периода); 3. Определение рецидивирующего/рефрактерного состояния: Рецидив тромбоза, несмотря на стандартное лечение варфарином или альтернативным антагонистом витамина K (т.е. поддержание необходимого международного нормализованного отношения, МНО, для терапевтического управления) или стандартными терапевтическими дозами низкомолекулярного гепарина (НМГ), в дополнение к предыдущему лечению кортикостероидами и циклофосфамидом; 4. Для катастрофического антифосфолипидного синдрома должны быть выполнены следующие четыре критерия: (1) вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей; (2) начало симптомов в течение одной недели; (3) гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани; (4) наличие aPL (антифосфолипидных антител).

Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 3, либо 4.

Критерии исключения:

• Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не будут допущены к исследованию:

  1. Лица с тяжелым анамнезом лекарственной аллергии или с аллергической конституцией;
  2. Лица с существующими или подозреваемыми неконтролируемыми или излечимыми грибковыми, бактериальными, вирусными или другими инфекциями;
  3. Субъекты с заболеваниями центральной нервной системы (за исключением лиц с анамнезом эпилепсии, психических расстройств, органических мозговых синдромов, цереброваскулярных accidents, энцефалита или васкулита центральной нервной системы, вызванных основным заболеванием);
  4. Субъекты, чья сердечная функция не может переносить вмешательства исследования;
  5. Субъекты с врожденными дефицитами иммуноглобулинов;
  6. Субъекты с анамнезом злокачественных опухолей в течение последних пяти лет;
  7. Субъекты с терминальной почечной недостаточностью;
  8. Субъекты, положительные на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и антитело к сердцевине гепатита B (HBcAb) с титрами ДНК HBV в периферической крови, превышающими верхний предел обнаружения; субъекты, положительные на антитело к вирусу гепатита C (HCV) и РНК HCV в периферической крови; субъекты, положительные на антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); и субъекты, положительные на тест на сифилис;
  9. Анамнез симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга;
  10. Субъекты с психическими расстройствами или тяжелыми когнитивными дисфункциями;
  11. Субъекты, которые участвовали в других клинических испытаниях в течение последних трех месяцев до включения;
  12. Субъекты, которые получали иммуносупрессивные препараты с терапевтическим эффектом на заболевание в течение пяти периодов полувыведения до включения или биологические препараты в течение четырех недель до включения;
  13. Беременные женщины или женщины, планирующие беременность;
  14. Субъекты, которые, по мнению исследователя, имеют другие причины, исключающие их включение в данное исследование.