Verkennende klinische studie naar YTS109 celtherapie voor auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

- Proefpersonen moeten tegelijkertijd aan zowel de volgende algemene inclusiecriteria als de ziektegerelateerde inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

Algemene inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18 en 65 jaar (inclusief grenswaarden), ongeacht geslacht.
2. Essentiële orgaanfunctiecriteria:

1. Beenmerg: Neutrofielen ≥1×10^9/L (binnen 2 weken, exclusief gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor); Hemoglobine ≥60 g/L.
2. Lever: ALT/AST ≤3×ULN (ziektegerelateerde verhogingen toegestaan). TBIL≤1,5×ULN (ziektegerelateerde verhogingen toegestaan).
3. Nieren: CrCl≥30mL/min (Cockcroft-Gault formule, exclusief acute dalingen).
4. Stolling: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Cardiovasculair: Hemodynamische stabiliteit.
6. Vruchtbare vrouwen of mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken of zich onthouden tijdens en ≥12 maanden na de behandeling. Negatieve serum HCG-test (binnen 7 dagen vóór inclusie) voor vruchtbare vrouwen; niet-lacteerend.

4. Vrijwillige deelname met ondertekende geïnformeerde toestemming en naleving.

Specifieke inclusiecriteria:

Recidiverende en refractaire systemische lupus erythematosus:

1. Voldoen aan de 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria voor systemische lupus erythematosus (SLE); 2. Voldoen aan de criteria voor refractaire lupus nefritis (LN) of SLE-geassocieerde immuuntrombocytopenie (SLE-ITP), gedefinieerd als volgt:

1. Refractaire Lupus Nefritis:

   ① Geen remissie bereikt na behandelingsregimes bestaande uit glucocorticoïden en ten minste twee immunosuppressiva (inclusief cyclofosfamide [CTX], tacrolimus, mycofenolaat mofetil [MMF] en ciclosporine) en/of biologische middelen (inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).

   • Urine eiwit-creatinine ratio (UPCR) ≥1,0 g/g of 24-uurs urine-eiwituitscheiding >1,0 g bij screening.

     • Renale pathologie moet zijn uitgevoerd binnen 6 maanden vóór het screeningsbezoek of tijdens de screeningsperiode, waarbij proliferatieve lupus nefritis (Klasse III of IV, met of zonder Klasse V) wordt aangetoond volgens de 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) criteria, met ≥50% glomerulaire sclerose genoteerd in het pathologierapport.

2. Refractaire SLE-geassocieerde Immuuntrombocytopenie:

   • Geen partiële remissie bereikt na ten minste één kuur met methylprednisolon pulstherapie (0,5-1 g × 3-5 dagen) of hoge doses glucocorticoïden (gelijkwaardig aan 1 mg/kg/dag prednison) gecombineerd met één of meer immunosuppressiva (inclusief biologische middelen) gedurende ten minste 3 maanden, of onvermogen om therapeutische effectiviteit te behouden tijdens glucocorticoïd afbouw. Trombocytenaantal <50 × 10⁹/L bij ten minste twee opeenvolgende volledige bloedtellingen vóór inclusie. Uitsluiting van trombocytopenie door niet-SLE oorzaken, zoals infectie, beenmergonderdrukking of hypersplenie.

Recidiverende en refractaire syndroom van Sjögren:

1. Voldoen aan de 2002 American-European Consensus Group (AECG) criteria of de 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) classificatiecriteria voor primair syndroom van Sjögren; 2. Ziekteactiviteitsscore van EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Positief testen voor anti-SSA/Ro antilichamen; 4. Definitie van recidiverende en refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden in combinatie met een van de volgende immunosuppressiva of biologische middelen: cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Recidiverende en refractaire syndroom van Sjögren:

1. Voldoen aan de 2013 American College of Rheumatology (ACR) classificatiecriteria voor systemische sclerose;
2. Positief testen voor systemische sclerose-gerelateerde antilichamen;
3. Presenteren met diffuse cutane sclerose of actieve interstitiële longziekte (aangegeven door ground-glass opaciteiten op hoge-resolutie computertomografie, HRCT);
4. Definitie van recidiverende en refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden en cyclofosfamide, in combinatie met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.;
5. Definitie van progressieve aandoening: Aantonen van snelle huidprogressie (een toename in gemodificeerde Rodnan huidscore, mRSS, van >25%) of longziekteprogressie (een daling van 10% in geforceerde vitale capaciteit, FVC, of een >5% daling in FVC gepaard met een 15% daling in diffusiecapaciteit voor koolmonoxide, DLCO).

Opmerking: Voldoen aan criterium 4 of 5 is voldoende.

Recidiverende en refractaire inflammatoire myopathie:

1. Voldoen aan de 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria voor inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis, DM; polymyositis, PM; antisynthetase syndroom, ASS; en necrotiserende myopathie, NM); 2. Positief testen voor myositis-specifieke antilichamen; 3. Voor patiënten met spierbetrokkenheid, een Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score onder 142 en ten minste twee afwijkende bevindingen onder de volgende vijf kernmaten (Physician's Global Assessment, PhGA; Patient's Global Assessment, PtGA, of extra-musculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2 punten; Health Assessment Questionnaire, HAQ, totaalscore ≥ 0,25; spierenzymniveaus 1,5 keer de bovenlimiet van het normale bereik); of een MMT-8 score ≥ 142 maar presenteren met actieve interstitiële longziekte (aangegeven door ground-glass opaciteiten op hoge-resolutie computertomografie, HRCT); 4. Definitie van recidiverende en refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden en cyclofosfamide, in combinatie met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.; 5. Definitie van progressieve aandoening: Aantonen van verslechterende myositis of snel progressieve interstitiële pneumonie.

Opmerking: Voldoen aan criterium 4 of 5 is voldoende.

Recidiverende en refractaire anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam-geassocieerde vasculitis:

1. Voldoen aan de 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis en eosinofiele granulomatose met polyangiitis.

2. Positief testen voor ANCA-gerelateerde antilichamen (ofwel MPO-ANCA of PR3-ANCA positief).

3. Een Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) van ≥15 punten (van totaal 63 punten), wat actieve vasculitis aangeeft.

4. Definitie van recidiverende/refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden en cyclofosfamide, in combinatie met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Recidiverende en refractaire antifosfolipidensyndroom:

1. Voldoen aan de 2006 Sydney-herziene diagnostische criteria voor primair antifosfolipidensyndroom; 2. Positief testen voor antifosfolipide antilichamen in matige tot hoge titers (IgG/IgM antilichamen tegen lupus anticoagulans, LA; bèta-2 glycoproteïne I, B2GP1; of anticardiolipine, acL, positief gedetecteerd bij meer dan twee gelegenheden binnen een periode van 12 weken); 3. Definitie van recidiverende/refractaire aandoening: Terugkeer van trombose ondanks standaardbehandeling met warfarine-anticoagulatie of alternatief vitamine K-antagonist (d.w.z. handhaven van de vereiste internationale genormaliseerde ratio, INR, voor therapeutisch management) of standaard therapeutische doses laagmoleculaire heparine (LMWH), naast eerdere behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide; 4. Voor catastrofaal antifosfolipidensyndroom moeten de volgende vier criteria worden voldaan: (1) betrokkenheid van drie of meer organen, systemen en/of weefsels; (2) begin van symptomen binnen één week; (3) histologische bevestiging van kleine vaatafsluiting in ten minste één orgaan of weefsel; (4) aanwezigheid van aPL (antifosfolipide antilichamen).

Opmerking: Voldoen aan criterium 3 of 4 is voldoende.

Exclusiecriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende exclusiecriteria voldoen, worden niet toegelaten tot het onderzoek:

  1. Personen met een ernstige geschiedenis van geneesmiddelallergieën of personen met een allergische constitutie;
  2. Personen met bestaande of vermoedelijke ongecontroleerde of behandelbare schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties;
  3. Proefpersonen met centrale zenuwstelselaandoeningen (exclusief die met een voorgeschiedenis van epilepsie, psychiatrische stoornissen, organische hersenaandoening syndromen, cerebrovasculaire accidenten, encefalitis of centrale zenuwstelsel vasculitis als gevolg van de onderliggende ziekte);
  4. Proefpersonen waarvan de hartfunctie de onderzoeksinterventies niet kan tolereren;
  5. Proefpersonen met congenitale immunoglobulinedeficiënties;
  6. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligne tumoren in de afgelopen vijf jaar;
  7. Proefpersonen met eindstadium nierfalen;
  8. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met perifeer bloed HBV DNA-titers boven de bovenlimiet van detectie; proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam en perifeer bloed HCV RNA; proefpersonen die positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; en proefpersonen die positief zijn voor syfilis testen;
  9. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden vóór screening;
  10. Proefpersonen met psychiatrische stoornissen of ernstige cognitieve dysfunctie;
  11. Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken in de afgelopen drie maanden vóór inclusie;
  12. Proefpersonen die immunosuppressiva met therapeutische effecten op de ziekte hebben ontvangen binnen vijf halfwaardetijden vóór inclusie of biologische middelen binnen vier weken vóór inclusie;
  13. Zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger willen worden;
  14. Proefpersonen waarvan de onderzoeker van mening is dat er andere redenen zijn die hun opname in dit onderzoek uitsluiten.