Explorative klinische Studie zur YTS109-Zelltherapie bei Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

- Probanden müssen sowohl die folgenden allgemeinen Einschlusskriterien als auch die krankheitsspezifischen Einschlusskriterien gleichzeitig erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie geeignet zu sein:

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich Schwellenwert), unabhängig vom Geschlecht.
2. Essenzielle Organfunktionskriterien:

1. Knochenmark: Neutrophile ≥1×10^9/L (innerhalb von 2 Wochen, ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor); Hämoglobin ≥60 g/L.
2. Leber: ALT/AST ≤3×ULN (krankheitsbedingte Erhöhungen erlaubt). TBIL≤1,5×ULN (krankheitsbedingte Erhöhungen erlaubt).
3. Niere: CrCl≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel, ohne akute Verschlechterungen).
4. Gerinnung: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulär: Hämodynamische Stabilität. 3. Fruchtbare Frauen oder Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen medizinisch zugelassene Verhütungsmittel verwenden oder während und ≥12 Monate nach der Behandlung enthaltsam sein. Negativer Serum-HCG-Test (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung) für fruchtbare Frauen; nicht stillend.

4. Freiwillige Teilnahme mit unterzeichneter Einwilligungserklärung und Compliance.

Spezifische Einschlusskriterien:

Rezidivierender und refraktärer systemischer Lupus erythematodes:

1. Erfüllung der Klassifikationskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 für systemischen Lupus erythematodes (SLE); 2. Erfüllung der Kriterien für refraktäre Lupusnephritis (LN) oder SLE-assoziierte immunvermittelte Thrombozytopenie (SLE-ITP), definiert wie folgt:

1. Refraktäre Lupusnephritis:

   ① Versagen der Remission nach Behandlungsschemata mit Glukokortikoiden und mindestens zwei immunsuppressiven Mitteln (einschließlich Cyclophosphamid [CTX], Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil [MMF] und Cyclosporin) und/oder biologischen Mitteln (einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.).

   • Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥1,0 g/g oder 24-Stunden-Urinproteinausscheidung >1,0 g beim Screening.

     • Renale Pathologie muss innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt werden, wobei proliferative Lupusnephritis (Klasse III oder IV, mit oder ohne Klasse V) gemäß den Kriterien der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003 nachgewiesen wird, mit ≥50% glomerulärer Sklerose im Pathologiebericht.

2. Refraktäre SLE-assoziierte immunvermittelte Thrombozytopenie:

   • Versagen der partiellen Remission nach mindestens einem Zyklus von Methylprednisolon-Stoßtherapie (0,5-1 g × 3-5 Tage) oder hochdosierten Glukokortikoiden (entsprechend 1 mg/kg/Tag Prednison) kombiniert mit einem oder mehreren immunsuppressiven Mitteln (einschließlich biologischer Mittel) für mindestens 3 Monate oder Unfähigkeit, die therapeutische Wirksamkeit während des Glukokortikoid-Ausschleichens aufrechtzuerhalten. Thrombozytenzahl <50 × 10^9/L bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden vollständigen Blutbildtests vor der Einschreibung. Ausschluss von Thrombozytopenie aufgrund nicht-SLE-bedingter Ursachen wie Infektion, Knochenmarksuppression oder Hypersplenismus.

Rezidivierendes und refraktäres Sjögren-Syndrom:

1. Erfüllung der Kriterien der American-European Consensus Group (AECG) 2002 oder der Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2016 für primäres Sjögren-Syndrom; 2. Krankheitsaktivitätsscore des EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Positiver Test auf Anti-SSA/Ro-Antikörper; 4. Definition des rezidivierenden und refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden in Kombination mit einem der folgenden immunsuppressiven oder biologischen Mittel: Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin sowie biologische Mittel einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

Rezidivierende und refraktäre systemische Sklerose:

1. Erfüllung der Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) 2013 für systemische Sklerose;
2. Positiver Test auf systemische Sklerose-assoziierte Antikörper;
3. Vorliegen von diffuser kutaner Sklerose oder aktiver interstitieller Lungenerkrankung (angezeigt durch Milchglastrübungen in der Hochauflösungs-Computertomographie, HRCT);
4. Definition des rezidivierenden und refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Mittel: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin sowie biologische Mittel einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.;
5. Definition des progressiven Zustands: Nachweis einer raschen Hautprogression (Anstieg des modifizierten Rodnan-Hautscore, mRSS, um >25%) oder Lungenkrankheitsprogression (10% Abnahme der forcierten Vitalkapazität, FVC, oder >5% Abnahme der FVC begleitet von einer 15% Abnahme der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, DLCO).

Hinweis: Die Erfüllung entweder Kriterium 4 oder 5 ist ausreichend.

Rezidivierende und refraktäre entzündliche Myopathie:

1. Erfüllung der Klassifikationskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2017 für entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis, DM; Polymyositis, PM; Antisynthetase-Syndrom, ASS; und nekrotisierende Myopathie, NM); 2. Positiver Test auf myositisspezifische Antikörper; 3. Für Patienten mit Muskelbeteiligung: Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) Score unter 142 und mindestens zwei abnormale Befunde unter den folgenden fünf Kernmaßen (Physician's Global Assessment, PhGA; Patient's Global Assessment, PtGA, oder extramuskulärer Krankheitsaktivitätsscore ≥ 2 Punkte; Health Assessment Questionnaire, HAQ, Gesamtscore ≥ 0,25; Muskelenzymspiegel 1,5-fach der oberen Normgrenze); oder MMT-8-Score ≥ 142 aber Vorliegen einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung (angezeigt durch Milchglastrübungen in der Hochauflösungs-Computertomographie, HRCT); 4. Definition des rezidivierenden und refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Mittel: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin sowie biologische Mittel einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.; 5. Definition des progressiven Zustands: Nachweis einer Verschlechterung der Myositis oder rasch progressiver interstitieller Pneumonie.

Hinweis: Die Erfüllung entweder Kriterium 4 oder 5 ist ausreichend.

Rezidivierende und refraktäre Anti-Neutrophilen cytoplasmatische Antikörper-assoziierte Vaskulitis:

1. Erfüllung der Diagnosekriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2022 für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis.

2. Positiver Test auf ANCA-assoziierte Antikörper (entweder MPO-ANCA oder PR3-ANCA positiv).

3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von ≥15 Punkten (von insgesamt 63 Punkten), was auf aktive Vaskulitis hinweist.

4. Definition des rezidivierenden/refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Mittel: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin sowie biologische Mittel einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

Rezidivierendes und refraktäres Antiphospholipid-Syndrom:

1. Erfüllung der revidierten Sydney-Diagnosekriterien 2006 für primäres Antiphospholipid-Syndrom; 2. Positiver Test auf Antiphospholipid-Antikörper in mittleren bis hohen Titern (IgG/IgM-Antikörper gegen Lupus-Antikoagulans, LA; Beta-2-Glykoprotein I, B2GP1; oder Anticardiolipin, aCL, bei mehr als zwei Gelegenheiten innerhalb eines 12-Wochen-Zeitraums positiv nachgewiesen); 3. Definition des rezidivierenden/refraktären Zustands: Wiederauftreten von Thrombosen trotz Standardbehandlung mit Warfarin-Antikoagulation oder alternativem Vitamin-K-Antagonisten (d.h. Aufrechterhaltung des erforderlichen international normalisierten Verhältnisses, INR, für das therapeutische Management) oder Standardtherapiedosen von niedermolekularem Heparin (LMWH), zusätzlich zu vorheriger Behandlung mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid; 4. Für katastrophales Antiphospholipid-Syndrom müssen die folgenden vier Kriterien erfüllt sein: (1) Beteiligung von drei oder mehr Organen, Systemen und/oder Geweben; (2) Auftreten der Symptome innerhalb einer Woche; (3) histologische Bestätigung der kleinen Gefäßokklusion in mindestens einem Organ oder Gewebe; (4) Vorhandensein von aPL (Antiphospholipid-Antikörpern).

Hinweis: Die Erfüllung entweder Kriterium 3 oder 4 ist ausreichend.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht in die Studie aufgenommen:

  1. Personen mit schwerer Arzneimittelallergie-Anamnese oder solchen mit allergischer Konstitution;
  2. Personen mit bestehenden oder vermuteten unkontrollierbaren oder behandelbaren Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektionen;
  3. Probanden mit Erkrankungen des Zentralnervensystems (außer solchen mit Epilepsie in der Anamnese, psychischen Störungen, organischen Hirnkrankheitssyndromen, zerebrovaskulären Unfällen, Enzephalitis oder ZNS-Vaskulitis infolge der Grunderkrankung);
  4. Probanden, deren Herzfunktion die Studieninterventionen nicht tolerieren kann;
  5. Probanden mit angeborenen Immunglobulinmängeln;
  6. Probanden mit Malignomanamnese innerhalb der letzten fünf Jahre;
  7. Probanden mit terminalem Nierenversagen;
  8. Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripheren HBV-DNA-Titern über der oberen Nachweisgrenze sind; Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und peripheres HCV-RNA sind; Probanden, die positiv auf humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper sind; und Probanden, die positiv auf Syphilis-Tests sind;
  9. Symptomatische tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie in der Anamnese innerhalb der 6 Monate vor dem Screening;
  10. Probanden mit psychischen Störungen oder schwerer kognitiver Dysfunktion;
  11. Probanden, die innerhalb der letzten drei Monate vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben;
  12. Probanden, die immunsuppressive Mittel mit therapeutischer Wirkung auf die Krankheit innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor der Einschreibung oder biologische Mittel innerhalb von vier Wochen vor der Einschreibung erhalten haben;
  13. Schwangere Frauen oder Frauen mit Kinderwunsch;
  14. Probanden, von denen der Prüfer glaubt, dass sie andere Gründe haben, die ihren Einschluss in diese Studie ausschließen.