Estudo Clínico Exploratório sobre a Terapia Celular YTS109 para Doenças Autoimunes

Critérios de Inclusão:

- Os sujeitos devem cumprir simultaneamente os seguintes critérios comuns de inclusão e os critérios específicos da doença para serem elegíveis para participação neste estudo:

Critérios comuns de inclusão:

1. Idade entre 18 e 65 anos (incluindo os limiares), independentemente do género.
2. Critérios de Função Orgânica Essencial:

1. Medula óssea: Neutrófilos ≥1×10^9/L (dentro de 2 semanas, excluindo uso de factor de estimulação de colónias de granulócitos); Hemoglobina ≥60 g/L.
2. Fígado: ALT/AST ≤3×ULN (elevações relacionadas com a doença permitidas). TBIL≤1,5×ULN (elevações relacionadas com a doença permitidas).
3. Renal: CrCl≥30mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, excluindo quedas agudas).
4. Coagulação: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Cardiovascular: Estabilidade hemodinâmica. 3. Mulheres férteis ou homens com parceiras em idade fértil devem usar contraceção medicamente aprovada ou abster-se durante e ≥12 meses após o tratamento. Teste sérico de HCG negativo (dentro de 7 dias antes da inscrição) para mulheres férteis; não lactantes.

4. Participação voluntária com consentimento informado assinado e conformidade.

Critérios específicos de inclusão:

Lúpus eritematoso sistémico recidivante e refratário:

1. Cumprir os critérios de classificação de 2019 da Liga Europeia Contra o Reumatismo/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR) para lúpus eritematoso sistémico (LES); 2. Cumprir os critérios para nefrite lúpica (NL) refratária ou trombocitopenia imunológica associada a LES (SLE-ITP), definidos como segue:

1. Nefrite Lúpica Refratária:

   ①Falha em alcançar remissão após regimes de tratamento compreendendo glucocorticóides e pelo menos dois agentes imunossupressores (incluindo ciclofosfamida [CTX], tacrolimus, micofenolato de mofetil [MMF] e ciclosporina) e/ou agentes biológicos (incluindo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).

   • Razão proteína-creatinina urinária (UPCR) ≥1,0 g/g ou excreção de proteína urinária de 24 horas >1,0 g no rastreio.

     • A patologia renal deve ser realizada dentro de 6 meses antes da visita de rastreio ou durante o período de rastreio, demonstrando nefrite lúpica proliferativa (Classe III ou IV, com ou sem Classe V) de acordo com os critérios de 2003 da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal (ISN/RPS), com ≥50% de esclerose glomerular notada no relatório de patologia.

2. Trombocitopenia Imunológica Associada a LES Refratária:

   • Falha em alcançar remissão parcial após pelo menos um ciclo de terapia pulsada com metilprednisolona (0,5-1 g × 3-5 dias) ou glucocorticóides em alta dose (equivalente a 1 mg/kg/dia de prednisona) combinados com um ou mais agentes imunossupressores (incluindo agentes biológicos) durante pelo menos 3 meses, ou incapacidade de manter eficácia terapêutica durante a redução de glucocorticóides. Contagem de plaquetas <50 × 10⁹/L em pelo menos dois testes completos de hemograma consecutivos antes da inscrição. Exclusão de trombocitopenia devido a causas não relacionadas com LES, como infeção, supressão da medula óssea ou hipersplenismo.

Síndrome de Sjögren recidivante e refratário:

1. Cumprir os critérios de 2002 do Grupo de Consenso Americano-Europeu (AECG) ou os critérios de classificação de 2016 do Colégio Americano de Reumatologia/Liga Europeia Contra o Reumatismo (ACR/EULAR) para síndrome de Sjögren primário; 2. Ter um índice de atividade da doença EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Teste positivo para anticorpos anti-SSA/Ro; 4. Definição de condição recidivante e refratária: Persistência de atividade da doença ou recorrência de atividade da doença após remissão, apesar de ter realizado tratamento convencional por mais de seis meses. Definição de tratamento convencional: Administração de glucocorticóides em combinação com qualquer um dos seguintes agentes imunossupressores ou agentes biológicos: ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, bem como agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Esclerose Sistémica recidivante e refratária:

1. Cumprir os critérios de classificação de 2013 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para esclerose sistémica;
2. Teste positivo para anticorpos relacionados com esclerose sistémica;
3. Apresentar esclerose cutânea difusa ou doença pulmonar intersticial ativa (como indicado por opacidades em vidro fosco na tomografia computadorizada de alta resolução, TCAR);
4. Definição de condição recidivante e refratária: Persistência de atividade da doença ou recorrência de atividade da doença após remissão, apesar de ter realizado tratamento convencional por mais de seis meses. Definição de tratamento convencional: Administração de glucocorticóides e ciclofosfamida, em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: fármacos antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, bem como agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.;
5. Definição de condição progressiva: Demonstrar progressão cutânea rápida (um aumento no escore cutâneo de Rodnan modificado, mRSS, de >25%) ou progressão da doença pulmonar (uma diminuição de 10% na capacidade vital forçada, CVF, ou uma diminuição >5% na CVF acompanhada por uma diminuição de 15% na capacidade de difusão do monóxido de carbono, DLCO).

Nota: Cumprir qualquer um dos critérios 4 ou 5 é suficiente.

Miopatia Inflamatória recidivante e refratária:

1. Cumprir os critérios de classificação de 2017 da Liga Europeia Contra o Reumatismo/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR) para miopatias inflamatórias (incluindo dermatomiosite, DM; polimiosite, PM; síndrome antisintetase, ASS; e miopatia necrotizante, NM); 2. Teste positivo para anticorpos específicos de miosite; 3. Para doentes com envolvimento muscular, ter um escore Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) abaixo de 142 e pelo menos dois achados anormais entre as cinco medidas principais (Avaliação Global do Médico, PhGA; Avaliação Global do Doente, PtGA, ou escore de atividade da doença extra-muscular ≥ 2 pontos; Questionário de Avaliação de Saúde, HAQ, escore total ≥ 0,25; níveis de enzimas musculares 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal); ou ter um escore MMT-8 ≥ 142 mas apresentar doença pulmonar intersticial ativa (como indicado por opacidades em vidro fosco na tomografia computadorizada de alta resolução, TCAR); 4. Definição de condição recidivante e refratária: Persistência de atividade da doença ou recorrência de atividade da doença após remissão, apesar de ter realizado tratamento convencional por mais de seis meses. Definição de tratamento convencional: Administração de glucocorticóides e ciclofosfamida, em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: fármacos antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, bem como agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.; 5. Definição de condição progressiva: Demonstrar agravamento da miosite ou pneumonia intersticial rapidamente progressiva.

Nota: Cumprir qualquer um dos critérios 4 ou 5 é suficiente.

Vasculite Associada a Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos recidivante e refratária:

1. Cumprir os critérios de diagnóstico de 2022 do Colégio Americano de Reumatologia/Liga Europeia Contra o Reumatismo (ACR/EULAR) para vasculite associada a ANCA, incluindo poliangeíte microscópica, granulomatose com poliangeíte e granulomatose eosinofílica com poliangeíte.

2. Teste positivo para anticorpos relacionados com ANCA (positivo para MPO-ANCA ou PR3-ANCA).

3. Um Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) de ≥15 pontos (de um total de 63 pontos), indicando vasculite ativa.

4. Definição de condição recidivante/refratária: Persistência de atividade da doença ou recorrência de atividade da doença após remissão, apesar de ter realizado tratamento convencional por mais de seis meses. Definição de tratamento convencional: Administração de glucocorticóides e ciclofosfamida, em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: fármacos antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, bem como agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Síndrome Antifosfolípide recidivante e refratária:

1. Cumprir os critérios de diagnóstico revisados de Sydney de 2006 para síndrome antifosfolípide primário; 2. Teste positivo para anticorpos antifosfolípidos em títulos moderados a elevados (anticorpos IgG/IgM contra anticoagulante lúpico, LA; beta-2 glicoproteína I, B2GP1; ou anticardiolipina, acL, detetados positivos em mais de duas ocasiões dentro de um período de 12 semanas); 3. Definição de condição recidivante/refratária: Recorrência de trombose apesar do tratamento padrão com anticoagulação com varfarina ou antagonista alternativo da vitamina K (ou seja, mantendo a razão normalizada internacional, INR, necessária para a gestão terapêutica) ou doses terapêuticas padrão de heparina de baixo peso molecular (HBPM), além do tratamento prévio com corticosteróides e ciclofosfamida; 4. Para síndrome antifosfolípide catastrófico, os seguintes quatro critérios devem ser cumpridos: (1) envolvimento de três ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos; (2) início dos sintomas dentro de uma semana; (3) confirmação histológica de oclusão de pequenos vasos em pelo menos um órgão ou tecido; (4) presença de aPL (anticorpos antifosfolípidos).

Nota: Cumprir qualquer um dos critérios 3 ou 4 é suficiente.

Critérios de Exclusão:

• Os sujeitos que cumprirem qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão admitidos no estudo:

  1. Indivíduos com um historial grave de alergias medicamentosas ou aqueles com constituição alérgica;
  2. Indivíduos com infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras existentes ou suspeitas não controladas ou tratáveis;
  3. Sujeitos com doenças do sistema nervoso central (excluindo aqueles com historial de epilepsia, perturbações psiquiátricas, síndromes de doença orgânica cerebral, acidentes cerebrovasculares, encefalite ou vasculite do sistema nervoso central resultantes da doença subjacente);
  4. Sujeitos cuja função cardíaca não pode tolerar as intervenções do estudo;
  5. Sujeitos com deficiências congénitas de imunoglobulina;
  6. Sujeitos com historial de tumores malignos nos últimos cinco anos;
  7. Sujeitos com insuficiência renal terminal;
  8. Sujeitos que são positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) com títulos de DNA do VHB no sangue periférico excedendo o limite superior de deteção; sujeitos que são positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e RNA do VHC no sangue periférico; sujeitos que são positivos para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); e sujeitos que são positivos para teste de sífilis;
  9. Historial de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio;
  10. Sujeitos com perturbações psiquiátricas ou disfunção cognitiva grave;
  11. Sujeitos que participaram noutros ensaios clínicos nos últimos três meses antes da inscrição;
  12. Sujeitos que receberam agentes imunossupressores com efeitos terapêuticos na doença dentro de cinco meias-vidas antes da inscrição ou agentes biológicos dentro de quatro semanas antes da inscrição;
  13. Mulheres grávidas ou mulheres que planeiam engravidar;
  14. Sujeitos que o investigador acredita ter outras razões que impedem a sua inclusão neste estudo.