Exploratorisk klinisk studie av YTS109-cellterapi för autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

- Deltagare måste uppfylla både följande gemensamma inklusionskriterier och sjukdomsspecifika inklusionskriterier samtidigt för att vara berättigade till deltagande i denna studie:

Gemensamma inklusionskriterier:

1. Ålder mellan 18 och 65 år (inklusive tröskelvärden), oavsett kön.
2. Kriterier för essentiell organfunktion:

1. Benmärg: Neutrofiler ≥1×10^9/L (inom 2 veckor, exklusive användning av granulocytkoloni-stimulerande faktor); Hemoglobin ≥60 g/L.
2. Lever: ALT/AST ≤3×ULN (sjukdomsrelaterade förhöjningar tillåtna). TBIL≤1,5×ULN (sjukdomsrelaterade förhöjningar tillåtna).
3. Njurar: CrCl≥30mL/min (Cockcroft-Gault formel, exklusive akuta nedgångar).
4. Koagulation: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulärt: Hemodynamisk stabilitet. 3. Fertila kvinnor eller män med partner i barnafödande ålder måste använda medicinskt godkända preventivmedel eller avstå under och ≥12 månader efter behandling. Negativt serum HCG-test (inom 7 dagar före inkludering) för fertila kvinnor; ej ammande.

4. Frivilligt deltagande med undertecknat informerat samtycke och efterlevnad.

Specifika inklusionskriterier:

Återfallande och refraktär systemisk lupus erythematosus:

1. Uppfyller 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassificeringskriterier för systemisk lupus erythematosus (SLE); 2. Uppfyller kriterierna för refraktär lupusnefrit (LN) eller SLE-associerad immun trombocytopeni (SLE-ITP), definierat enligt följande:

1. Refraktär Lupusnefrit:

   ①Misslyckande att uppnå remission efter behandlingsregimer bestående av glukokortikoider och minst två immunsuppressiva läkemedel (inklusive cyklofosfamid [CTX], takrolimus, mykofenolat mofetil [MMF] och cyklosporin) och/eller biologiska läkemedel (inklusive rituximab, belimumab, telitacicept etc.).

   • Urinprotein-kreatininkvot (UPCR) ≥1,0 g/g eller 24-timmar urinproteinutsöndring >1,0 g vid screening.

     • Njurpatologi måste ha utförts inom 6 månader före screeningsbesöket eller under screeningsperioden, vilket visar proliferativ lupusnefrit (Klass III eller IV, med eller utan Klass V) enligt 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier, med ≥50% glomerulär skleros noterad i patologirapporten.

2. Refraktär SLE-Associerad Immun Trombocytopeni:

   • Misslyckande att uppnå partiell remission efter minst en kurs med metylprednisolon pulsterapi (0,5-1 g × 3-5 dagar) eller högdos glukokortikoider (motsvarande 1 mg/kg/dag prednison) kombinerat med ett eller flera immunsuppressiva läkemedel (inklusive biologiska läkemedel) i minst 3 månader, eller oförmåga att upprätthålla terapeutisk effekt under glukokortikoidnedtrappning. Trombocytantal <50 × 10⁹/L vid minst två på varandra följande fullständiga blodprover före inkludering. Uteslutning av trombocytopeni orsakad av icke-SLE orsaker, såsom infektion, benmärgssuppression eller hypersplenism.

Återfallande och refraktär Sjögrens syndrom:

1. Uppfyller 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriterier eller 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) klassificeringskriterier för primärt Sjögrens syndrom; 2. Har en sjukdomsaktivitetspoäng på EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Positivt test för anti-SSA/Ro-antikroppar; 4. Definition av återfallande och refraktärt tillstånd: Kvarvarande sjukdomsaktivitet eller återkomst av sjukdomsaktivitet efter remission, trots genomgången konventionell behandling i mer än sex månader. Definition av konventionell behandling: Administrering av glukokortikoider i kombination med något av följande immunsuppressiva läkemedel eller biologiska läkemedel: cyklofosfamid, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, samt biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept etc.

Återfallande och refraktär Systemisk skleros:

1. Uppfyller 2013 American College of Rheumatology (ACR) klassificeringskriterier för systemisk skleros;
2. Positivt test för systemisk skleros-relaterade antikroppar;
3. Uppvisar diffus kutanskleros eller aktiv interstitiell lungsjukdom (anges av ground-glass opaciteter på högupplöst datortomografi, HRCT);
4. Definition av återfallande och refraktärt tillstånd: Kvarvarande sjukdomsaktivitet eller återkomst av sjukdomsaktivitet efter remission, trots genomgången konventionell behandling i mer än sex månader. Definition av konventionell behandling: Administrering av glukokortikoider och cyklofosfamid, i kombination med vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, samt biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept etc.;
5. Definition av progressivt tillstånd: Uppvisar snabb hudprogress (en ökning av modifierad Rodnan hudpoäng, mRSS, på >25%) eller lungsjukdomsprogress (en 10% minskning av forcerad vitalkapacitet, FVC, eller en >5% minskning av FVC åtföljd av en 15% minskning av diffusionskapacitet för kolmonoxid, DLCO).

Obs: Uppfyllelse av antingen kriterium 4 eller 5 är tillräckligt.

Återfallande och refraktär Inflammatorisk myopati:

1. Uppfyller 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassificeringskriterier för inflammatoriska myopatier (inkluderar dermatomyosit, DM; polymyosit, PM; antisyntetassyndrom, ASS; och nekrotiserande myopati, NM); 2. Positivt test för myosit-specifika antikroppar; 3. För patienter med muskelengagemang, ha ett Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poäng under 142 och minst två avvikande fynd bland följande fem kärnmått (Läkarens globala bedömning, PhGA; Patientens globala bedömning, PtGA, eller extra-muskulär sjukdomsaktivitetspoäng ≥ 2 poäng; Health Assessment Questionnaire, HAQ, totalpoäng ≥ 0,25; muskelennivåer 1,5 gånger övre normalgränsen); eller ha ett MMT-8 poäng ≥ 142 men uppvisa aktiv interstitiell lungsjukdom (anges av ground-glass opaciteter på högupplöst datortomografi, HRCT); 4. Definition av återfallande och refraktärt tillstånd: Kvarvarande sjukdomsaktivitet eller återkomst av sjukdomsaktivitet efter remission, trots genomgången konventionell behandling i mer än sex månader. Definition av konventionell behandling: Administrering av glukokortikoider och cyklofosfamid, i kombination med vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, samt biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept etc.; 5. Definition av progressivt tillstånd: Uppvisar försämrad myosit eller snabbt progressiv interstitiell pneumoni.

Obs: Uppfyllelse av antingen kriterium 4 eller 5 är tillräckligt.

Återfallande och refraktär Anti-Neutrofilt Cytoplasmiskt Antikropp-Associerad Vaskulit:

1. Uppfyller 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostiska kriterier för ANCA-associerad vaskulit, inkluderande mikroskopisk polyangiit, granulomatos med polyangiit och eosinofil granulomatos med polyangiit.

2. Positivt test för ANCA-relaterade antikroppar (antingen MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv).

3. En Birmingham Vaskulit Aktivitetspoäng (BVAS) på ≥15 poäng (av totalt 63 poäng), indikerande aktiv vaskulit.

4. Definition av återfallande/refraktärt tillstånd: Kvarvarande sjukdomsaktivitet eller återkomst av sjukdomsaktivitet efter remission, trots genomgången konventionell behandling i mer än sex månader. Definition av konventionell behandling: Administrering av glukokortikoider och cyklofosfamid, i kombination med vilket som helst eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, samt biologiska läkemedel inklusive rituximab, belimumab, telitacicept etc.

Återfallande och refraktärt Antifosfolipid Syndrom:

1. Uppfyller 2006 Sydney-reviderade diagnostiska kriterier för primärt antifosfolipid syndrom; 2. Positivt test för antifosfolipidantikroppar i måttliga till höga titrar (IgG/IgM-antikroppar mot lupusantikoagulant, LA; beta-2-glykoprotein I, B2GP1; eller antikardiolipin, aCL, detekterade positiva vid mer än två tillfällen inom en 12-veckorsperiod); 3. Definition av återfallande/refraktärt tillstånd: Återkomst av trombos trots standardbehandling med warfarinantikoagulering eller alternativt vitamin K-antagonist (dvs. upprätthållande av erforderligt internationellt normaliserat förhållande, INR, för terapeutisk hantering) eller standardterapeutiska doser av lågmolekylärt heparin (LMWH), utöver tidigare behandling med kortikosteroider och cyklofosfamid; 4. För katastrofalt antifosfolipid syndrom måste följande fyra kriterier uppfyllas: (1) inblandning av tre eller fler organ, system och/eller vävnader; (2) insjuknande inom en vecka; (3) histologisk bekräftelse av småkärlsocklusion i minst ett organ eller vävnad; (4) närvaro av aPL (antifosfolipidantikroppar).

Obs: Uppfyllelse av antingen kriterium 3 eller 4 är tillräckligt.

Exklusionskriterier:

• Deltagare som uppfyller något av följande exklusionskriterier kommer inte att tas med i studien:

  1. Personer med en allvarlig historik av läkemedelsallergier eller de med en allergisk konstitution;
  2. Personer med existerande eller misstänkt okontrollerade eller behandlingsbara svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner;
  3. Deltagare med centrala nervsystemssjukdomar (exklusive de med historik av epilepsi, psykiatriska störningar, organiska hjärnsjukdomssyndrom, cerebrovaskulära olyckfall, encefalit eller centrala nervsystemvaskulit som härrör från den underliggande sjukdomen);
  4. Deltagare vars hjärtfunktion inte kan tolerera studieinterventionerna;
  5. Deltagare med medfödd immunglobulinbrist;
  6. Deltagare med malign tumörhistorik inom de senaste fem åren;
  7. Deltagare med slutstadium av njursvikt;
  8. Deltagare som är positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg) och hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med perifert blod HBV DNA-titrar över övre detektionsgränsen; deltagare som är positiva för hepatit C-virus (HCV) antikropp och perifert blod HCV RNA; deltagare som är positiva för human immunbristsvirus (HIV) antikropp; och deltagare som är positiva för syfilistest;
  9. Historik av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screening;
  10. Deltagare med psykiatriska störningar eller allvarlig kognitiv dysfunktion;
  11. Deltagare som har deltagit i andra kliniska prövningar inom de senaste tre månaderna före inkludering;
  12. Deltagare som har fått immunsuppressiva läkemedel med terapeutiska effekter på sjukdomen inom fem halveringstider före inkludering eller biologiska läkemedel inom fyra veckor före inkludering;
  13. Gravida kvinnor eller kvinnor som planerar att bli gravida;
  14. Deltagare som utredaren anser har andra skäl som utesluter deras inkludering i denna studie.