Eksploracyjne Badanie Kliniczne nad Terapią Komórkową YTS109 w Chorobach Autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

- Uczestnicy muszą spełniać jednocześnie zarówno ogólne, jak i specyficzne dla choroby kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

Ogólne kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 65 lat (włącznie z wartościami granicznymi), niezależnie od płci.
2. Kryteria funkcji narządów kluczowych:

1. Szpik kostny: Neutrofile ≥1×10^9/L (w ciągu 2 tygodni, z wyłączeniem stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów); Hemoglobina ≥60 g/L.
2. Wątroba: ALT/AST ≤3×ULN (dopuszczalne podwyższenia związane z chorobą). TBIL≤1,5×ULN (dopuszczalne podwyższenia związane z chorobą).
3. Nerki: CrCl≥30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta, z wyłączeniem ostrych spadków).
4. Krzepnięcie: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Układ sercowo-naczyniowy: Stabilność hemodynamiczna. 3. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie zatwierdzoną antykoncepcję lub powstrzymywać się od stosunków podczas i ≥12 miesięcy po leczeniu. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny test HCG w surowicy (w ciągu 7 dni przed rejestracją); niekarmiące piersią.

4. Dobrowolny udział z podpisaniem świadomej zgody i przestrzeganiem zaleceń.

Specyficzne kryteria włączenia:

Nawracający i oporny toczeń rumieniowaty układowy:

1. Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych tocznia rumieniowatego układowego (SLE) Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2019 roku; 2. Spełnianie kryteriów opornej nefropatii toczniowej (LN) lub immunologicznej małopłytkowości związanej z SLE (SLE-ITP), zdefiniowanych następująco:

1. Opora nefropatia toczniowa:

   ① Brak osiągnięcia remisji po schematach leczenia obejmujących glikokortykosteroidy i co najmniej dwa leki immunosupresyjne (w tym cyklofosfamid [CTX], takrolimus, mykofenolan mofetylu [MMF] i cyklosporynę) i/lub leki biologiczne (w tym rytuksymab, belimumab, telitacept itp.).

   • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥1,0 g/g lub dobowe wydalanie białka z moczem >1,0 g podczas badań przesiewowych.

     • Biopsja nerki musi być wykonana w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub w okresie badań przesiewowych, wykazując proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek w toczniu (klasa III lub IV, z lub bez klasy V) według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologicznego/Towarzystwa Patologii Nerek (ISN/RPS) z 2003 roku, z ≥50% stwardnienia kłębuszków odnotowanym w raporcie patologicznym.

2. Opora immunologiczna małopłytkowość związana z SLE:

   • Brak osiągnięcia częściowej remisji po co najmniej jednym cyklu pulsowej terapii metyloprednizolonem (0,5-1 g × 3-5 dni) lub wysokich dawek glikokortykosteroidów (odpowiadających 1 mg/kg/dzień prednizonu) w połączeniu z jednym lub więcej lekami immunosupresyjnymi (w tym lekami biologicznymi) przez co najmniej 3 miesiące, lub niemożność utrzymania efektu terapeutycznego podczas redukcji glikokortykosteroidów. Liczba płytek krwi <50 × 10⁹/L w co najmniej dwóch kolejnych badaniach morfologii krwi przed rejestracją. Wykluczenie małopłytkowości z przyczyn innych niż SLE, takich jak infekcja, supresja szpiku kostnego lub hipersplenizm.

Nawracający i oporny zespół Sjögrena:

1. Spełnianie kryteriów American-European Consensus Group (AECG) z 2002 roku lub kryteriów klasyfikacyjnych American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) z 2016 roku dla pierwotnego zespołu Sjögrena; 2. Uzyskanie wyniku wskaźnika aktywności choroby EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6; 3. Dodatni wynik testu na przeciwciała anty-SSA/Ro; 4. Definicja stanu nawracającego i opornego: Utrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo prowadzenia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów w połączeniu z którymkolwiek z następujących leków immunosupresyjnych lub biologicznych: cyklofosfamid, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitacept itp.

Nawracająca i oporna twardzina układowa:

1. Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych American College of Rheumatology (ACR) z 2013 roku dla twardziny układowej;
2. Dodatni wynik testu na przeciwciała związane z twardziną układową;
3. Występowanie rozlanego twardnienia skóry lub aktywnej śródmiąższowej choroby płuc (wskazanej przez zmiany typu "mlecznej szyby" w wysokorozdzielczej tomografii komputerowej, HRCT);
4. Definicja stanu nawracającego i opornego: Utrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo prowadzenia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitacept itp.;
5. Definicja stanu progresji: Wykazywanie szybkiego postępu zmian skórnych (wzrost zmodyfikowanej punktacji skóry Rodnana, mRSS, o >25%) lub progresji choroby płuc (spadek wymuszonej pojemności życiowej, FVC, o 10% lub spadek FVC o >5% w towarzystwie spadku zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla, DLCO, o 15%).

Uwaga: Spełnienie kryterium 4 lub 5 jest wystarczające.

Nawracające i oporne zapalenie mięśni:

1. Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2017 roku dla zapaleń mięśni (w tym zapalenia skórno-mięśniowego, DM; zapalenia wielomięśniowego, PM; zespołu anty-syntetazowego, ASS; oraz miopatii martwiczej, NM); 2. Dodatni wynik testu na przeciwciała swoiste dla zapalenia mięśni; 3. Dla pacjentów z zajęciem mięśni: uzyskanie wyniku Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poniżej 142 i co najmniej dwóch nieprawidłowych wyników spośród następujących pięciu podstawowych pomiarów (Globalna Ocena Lekarza, PhGA; Globalna Ocena Pacjenta, PtGA, lub wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥ 2 punkty; Kwestionariusz Oceny Zdrowia, HAQ, łączny wynik ≥ 0,25; poziomy enzymów mięśniowych 1,5 razy górna granica normy); lub uzyskanie wyniku MMT-8 ≥ 142, ale z występowaniem aktywnej śródmiąższowej choroby płuc (wskazanej przez zmiany typu "mlecznej szyby" w wysokorozdzielczej tomografii komputerowej, HRCT); 4. Definicja stanu nawracającego i opornego: Utrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo prowadzenia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitacept itp.; 5. Definicja stanu progresji: Wykazywanie pogarszania się zapalenia mięśni lub szybko postępującego śródmiąższowego zapalenia płuc.

Uwaga: Spełnienie kryterium 4 lub 5 jest wystarczające.

Nawracające i oporne zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA):

1. Spełnianie kryteriów diagnostycznych American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) z 2022 roku dla zapalenia naczyń związanego z ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia wielu naczyń, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń oraz eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń.

2. Dodatni wynik testu na przeciwciała związane z ANCA (dodatnie MPO-ANCA lub PR3-ANCA).

3. Wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 punktów (z 63 możliwych), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.

4. Definicja stanu nawracającego/opornego: Utrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo prowadzenia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, telitacept itp.

Nawracający i oporny zespół antyfosfolipidowy:

1. Spełnianie zrewidowanych kryteriów diagnostycznych z Sydney z 2006 roku dla pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego; 2. Dodatni wynik testu na przeciwciała antyfosfolipidowe w mianach umiarkowanych do wysokich (przeciwciała IgG/IgM przeciwko antykoagulantowi toczniowemu, LA; glikoproteinie I beta-2, B2GP1; lub antykardiolipinie, acL, wykryte dodatnio w więcej niż dwóch okazjach w ciągu 12 tygodni); 3. Definicja stanu nawracającego/opornego: Nawrót zakrzepicy pomimo standardowego leczenia za pomocą antykoagulacji warfaryną lub alternatywnego antagonisty witaminy K (tj. utrzymywanie wymaganego międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, INR, do celów terapeutycznych) lub standardowych dawek terapeutycznych heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH), w dodatku do poprzedniego leczenia kortykosteroidami i cyklofosfamidem; 4. Dla katastroficznego zespołu antyfosfolipidowego, muszą być spełnione następujące cztery kryteria: (1) zajęcie trzech lub więcej narządów, układów i/lub tkanek; (2) początek objawów w ciągu jednego tygodnia; (3) histologiczne potwierdzenie zamknięcia małych naczyń w co najmniej jednym narządzie lub tkance; (4) obecność aPL (przeciwciał antyfosfolipidowych).

Uwaga: Spełnienie kryterium 3 lub 4 jest wystarczające.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z następujących kryteriów wykluczenia, nie zostaną przyjęci do badania:

  1. Osoby z ciężką historią alergii na leki lub o konstytucji alergicznej;
  2. Osoby z istniejącymi lub podejrzewanymi niekontrolowanymi lub podatnymi na leczenie infekcjami grzybiczymi, bakteryjnymi, wirusowymi lub innymi;
  3. Uczestnicy z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyłączeniem tych z historią padaczki, zaburzeń psychicznych, zespołów organicznych chorób mózgu, udarów mózgu, zapalenia mózgu lub zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego wynikających z choroby podstawowej);
  4. Uczestnicy, których funkcja serca nie toleruje interwencji badawczych;
  5. Uczestnicy z wrodzonymi niedoborami immunoglobulin;
  6. Uczestnicy z historią nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich pięciu lat;
  7. Uczestnicy z schyłkową niewydolnością nerek;
  8. Uczestnicy z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatnim przeciwciałem anty-HBc (HBcAb) z mianami DNA HBV w krwi obwodowej przekraczającymi górną granicę wykrywalności; uczestnicy z dodatnim przeciwciałem przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i RNA HCV w krwi obwodowej; uczestnicy z dodatnim przeciwciałem przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV); oraz uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na kiłę;
  9. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  10. Uczestnicy z zaburzeniami psychicznymi lub ciężką dysfunkcją poznawczą;
  11. Uczestnicy, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich trzech miesięcy przed rejestracją;
  12. Uczestnicy, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne o działaniu terapeutycznym na chorobę w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rejestracją lub leki biologiczne w ciągu czterech tygodni przed rejestracją;
  13. Kobiety w ciąży lub planujące ciążę;
  14. Uczestnicy, którzy według oceny badacza mają inne powody uniemożliwiające ich włączenie do tego badania.