Estudio Clínico Exploratorio sobre la Terapia Celular YTS109 para Enfermedades Autoinmunes

Criterios de inclusión:

- Los sujetos deben cumplir simultáneamente los siguientes criterios de inclusión comunes y los criterios de inclusión específicos de la enfermedad para ser elegibles para participar en este estudio:

Criterios de inclusión comunes:

1. Edad comprendida entre 18 y 65 años (incluyendo el umbral), independientemente del género.
2. Criterios de Función Orgánica Esencial:

1. Médula ósea: Neutrófilos ≥1×10^9/L (dentro de 2 semanas, excluyendo el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos); Hemoglobina ≥60 g/L.
2. Hígado: ALT/AST ≤3×LSN (se permiten elevaciones relacionadas con la enfermedad). TBIL≤1,5×LSN (se permiten elevaciones relacionadas con la enfermedad).
3. Renal: TFG≥30mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, excluyendo descensos agudos).
4. Coagulación: INR/TP ≤1,5×LSN.
5. Cardiovascular: Estabilidad hemodinámica. 3. Mujeres fértiles o hombres con parejas en edad fértil deben usar anticoncepción médicamente aprobada o abstenerse durante y ≥12 meses después del tratamiento. Test de HCG sérico negativo (dentro de los 7 días previos a la inscripción) para mujeres fértiles; no lactantes.

4. Participación voluntaria con consentimiento informado firmado y cumplimiento.

Criterios de inclusión específicos:

Lupus eritematoso sistémico recidivante y refractario:

1. Cumplir con los criterios de clasificación de 2019 de la Liga Europea Contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) para lupus eritematoso sistémico (LES); 2. Cumplir con los criterios para nefritis lúpica refractaria (NL) o trombocitopenia inmune asociada a LES (SLE-ITP), definidos como sigue:

1. Nefritis Lúpica Refractaria:

   ①Fallo en alcanzar la remisión tras regímenes de tratamiento que comprenden glucocorticoides y al menos dos agentes inmunosupresores (incluyendo ciclofosfamida [CTX], tacrolimus, micofenolato mofetilo [MMF] y ciclosporina) y/o agentes biológicos (incluyendo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).

   • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≥1,0 g/g o excreción de proteína en orina de 24 horas >1,0 g en el cribado.

     • La patología renal debe realizarse dentro de los 6 meses previos a la visita de cribado o durante el período de cribado, demostrando nefritis lúpica proliferativa (Clase III o IV, con o sin Clase V) según los criterios de 2003 de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS), con ≥50% de esclerosis glomerular observada en el informe patológico.

2. Trombocitopenia Inmune Asociada a LES Refractaria:

   • Fallo en alcanzar remisión parcial tras al menos un ciclo de terapia pulsátil con metilprednisolona (0,5-1 g × 3-5 días) o glucocorticoides en dosis altas (equivalente a 1 mg/kg/día de prednisona) combinados con uno o más agentes inmunosupresores (incluyendo agentes biológicos) durante al menos 3 meses, o incapacidad para mantener la eficacia terapéutica durante la reducción de glucocorticoides. Recuento de plaquetas <50 × 10⁹/L en al menos dos pruebas de hemograma completo consecutivas previas a la inscripción. Exclusión de trombocitopenia por causas no relacionadas con LES, como infección, supresión medular o hipersplenismo.

Síndrome de Sjögren recidivante y refractario:

1. Cumplir los criterios del Grupo de Consenso Americano-Europeo (AECG) de 2002 o los criterios de clasificación de 2016 del Colegio Americano de Reumatología/Liga Europea Contra el Reumatismo (ACR/EULAR) para síndrome de Sjögren primario; 2. Tener una puntuación de actividad de la enfermedad del Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren EULAR (ESSDAI) ≥ 6; 3. Ser positivo para anticuerpos anti-SSA/Ro; 4. Definición de condición recidivante y refractaria: Persistencia de la actividad de la enfermedad o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión, a pesar de haber recibido tratamiento convencional durante más de seis meses. Definición de tratamiento convencional: Administración de glucocorticoides en combinación con cualquiera de los siguientes agentes inmunosupresores o agentes biológicos: ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Esclerosis sistémica recidivante y refractaria:

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2013 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para esclerosis sistémica;
2. Ser positivo para anticuerpos relacionados con esclerosis sistémica;
3. Presentar esclerosis cutánea difusa o enfermedad pulmonar intersticial activa (indicada por opacidades en vidrio esmerilado en tomografía computarizada de alta resolución, TCAR);
4. Definición de condición recidivante y refractaria: Persistencia de la actividad de la enfermedad o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión, a pesar de haber recibido tratamiento convencional durante más de seis meses. Definición de tratamiento convencional: Administración de glucocorticoides y ciclofosfamida, en combinación con uno o más de los siguientes agentes inmunomoduladores: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.;
5. Definición de condición progresiva: Demostrar progresión cutánea rápida (un aumento en la puntuación cutánea de Rodnan modificada, mRSS, de >25%) o progresión de la enfermedad pulmonar (una disminución del 10% en la capacidad vital forzada, CVF, o una disminución >5% en CVF acompañada de una disminución del 15% en la capacidad de difusión de monóxido de carbono, DLCO).

Nota: Cumplir cualquiera de los criterios 4 o 5 es suficiente.

Miopatía Inflamatoria recidivante y refractaria:

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2017 de la Liga Europea Contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) para miopatías inflamatorias (incluyendo dermatomiositis, DM; polimiositis, PM; síndrome antisintetasa, ASS; y miopatía necrotizante, NM); 2. Ser positivo para anticuerpos específicos de miositis; 3. Para pacientes con afectación muscular, tener una puntuación de Prueba Muscular Manual-8 (MMT-8) por debajo de 142 y al menos dos hallazgos anormales entre las siguientes cinco medidas principales (Evaluación Global del Médico, PhGA; Evaluación Global del Paciente, PtGA, o puntuación de actividad de la enfermedad extra-muscular ≥ 2 puntos; Cuestionario de Evaluación de Salud, HAQ, puntuación total ≥ 0,25; niveles de enzimas musculares 1,5 veces el límite superior del rango normal); o tener una puntuación MMT-8 ≥ 142 pero presentar enfermedad pulmonar intersticial activa (indicada por opacidades en vidrio esmerilado en tomografía computarizada de alta resolución, TCAR); 4. Definición de condición recidivante y refractaria: Persistencia de la actividad de la enfermedad o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión, a pesar de haber recibido tratamiento convencional durante más de seis meses. Definición de tratamiento convencional: Administración de glucocorticoides y ciclofosfamida, en combinación con uno o más de los siguientes agentes inmunomoduladores: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.; 5. Definición de condición progresiva: Demostrar empeoramiento de la miositis o neumonía intersticial de rápida progresión.

Nota: Cumplir cualquiera de los criterios 4 o 5 es suficiente.

Vasculitis Asociada a Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilos recidivante y refractaria:

1. Cumplir los criterios diagnósticos de 2022 del Colegio Americano de Reumatología/Liga Europea Contra el Reumatismo (ACR/EULAR) para vasculitis asociada a ANCA, incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

2. Ser positivo para anticuerpos relacionados con ANCA (positivo para MPO-ANCA o PR3-ANCA).

3. Una puntuación de la Escala de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) de ≥15 puntos (de un total de 63 puntos), indicando vasculitis activa.

4. Definición de condición recidivante/refractaria: Persistencia de la actividad de la enfermedad o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión, a pesar de haber recibido tratamiento convencional durante más de seis meses. Definición de tratamiento convencional: Administración de glucocorticoides y ciclofosfamida, en combinación con uno o más de los siguientes agentes inmunomoduladores: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

Síndrome Antifosfolípido recidivante y refractario:

1. Cumplir los criterios diagnósticos revisados de Sydney de 2006 para síndrome antifosfolípido primario; 2. Ser positivo para anticuerpos antifosfolípidos en títulos moderados a altos (anticuerpos IgG/IgM contra anticoagulante lúpico, LA; beta-2 glicoproteína I, B2GP1; o anticardiolipina, acL, detectados positivos en más de dos ocasiones dentro de un período de 12 semanas); 3. Definición de condición recidivante/refractaria: Recurrencia de trombosis a pesar del tratamiento estándar con anticoagulación con warfarina o antagonista alternativo de la vitamina K (es decir, manteniendo la razón normalizada internacional, INR, requerida para el manejo terapéutico) o dosis terapéuticas estándar de heparina de bajo peso molecular (HBPM), además de tratamiento previo con corticosteroides y ciclofosfamida; 4. Para el síndrome antifosfolípido catastrófico, deben cumplirse los siguientes cuatro criterios: (1) afectación de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos; (2) inicio de los síntomas dentro de una semana; (3) confirmación histológica de oclusión de vasos pequeños en al menos un órgano o tejido; (4) presencia de aPL (anticuerpos antifosfolípidos).

Nota: Cumplir cualquiera de los criterios 3 o 4 es suficiente.

Criterios de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán admitidos en el estudio:

  1. Individuos con antecedentes graves de alergias a medicamentos o aquellos con constitución alérgica;
  2. Individuos con infecciones existentes o sospechadas no controladas o tratables por hongos, bacterias, virus u otros;
  3. Sujetos con enfermedades del sistema nervioso central (excluyendo aquellos con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, síndromes de enfermedad orgánica cerebral, accidentes cerebrovasculares, encefalitis o vasculitis del sistema nervioso central resultantes de la enfermedad subyacente);
  4. Sujetos cuya función cardíaca no puede tolerar las intervenciones del estudio;
  5. Sujetos con deficiencias congénitas de inmunoglobulinas;
  6. Sujetos con antecedentes de tumores malignos en los últimos cinco años;
  7. Sujetos con insuficiencia renal en etapa terminal;
  8. Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpo contra el core de la hepatitis B (HBcAb) con títulos de ADN del VHB en sangre periférica que exceden el límite superior de detección; sujetos que son positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica; sujetos que son positivos para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); y sujetos que son positivos en las pruebas de sífilis;
  9. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al cribado;
  10. Sujetos con trastornos psiquiátricos o disfunción cognitiva grave;
  11. Sujetos que han participado en otros ensayos clínicos dentro de los últimos tres meses previos a la inscripción;
  12. Sujetos que han recibido agentes inmunosupresores con efectos terapéuticos sobre la enfermedad dentro de cinco vidas medias previas a la inscripción o agentes biológicos dentro de las cuatro semanas previas a la inscripción;
  13. Mujeres embarazadas o mujeres que planean quedar embarazadas;
  14. Sujetos que el investigador considere que tienen otras razones que impiden su inclusión en este estudio.