Neoadjuvantní Ivonescimab Plus Chemoterapie Následovaná Souběžnou Chemoradioterapií u Vysokorizikového Lokálně Pokročilého Karcinomu Děložního Hrdla

Kritéria zařazení:

• Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmikoli studijně specifickými postupy.
• Ženské účastnice ve věku ≥18 let v den podepsání informovaného souhlasu.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce.
• Histologicky potvrzená diagnóza karcinomu děložního hrdla.
• Histologické typy omezené na dlaždicobuněčný karcinom, adenokarcinom nebo adenoskvamózní karcinom.
• Žádná předchozí protinádorová léčba (včetně, ale ne omezeno na radioterapii, chemoterapii, chirurgii, cílenou terapii a imunoterapii). Poznámka: Lymfadenektomie nebo biopsie pro klinické staging je povolena.
• Karcinom děložního hrdla FIGO 2018 stádium III-IVA nevhodný pro kurativní chirurgii. Lymfatické metastázy mohou být potvrzeny biopsií nebo zobrazením. Lymfatické metastázy založené na zobrazení musí splňovat: MRI/CT prokazující pozitivní lymfatické uzliny s krátkou osou průměru ≥10 mm a ≥15 mm pro použití jako cílové léze.
• Alespoň jedna měřitelná léze dle kritérií RECIST v1.1.
• Skóre PD-L1 CPS ≥1 v nádorové tkáni.
• Musí poskytnout vzorek nádorové tkáně před léčbou (FFPE bloky nebo ≥5 nebarvených řezů, nejlépe čerstvě získaných).
• Dostatečná funkce orgánů dle screeningových laboratorních vyšetření:
• Hematologické (bez transfuze nebo růstových faktorů do 2 týdnů):
• ANC ≥1,5×10⁹/l
• Trombocyty ≥90×10⁹/l
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Ledvinové:
• Kreatinin ≤1,5×ULN nebo Cl kreatininu ≥50 ml/min (≥60 ml/min, pokud je plánován cisplatina), vypočteno dle Cockcroft-Gault:

Cl kreatininu (ml/min) = [(140 - věk) × hmotnost (kg) × 0,85] / [sérový kreatinin (mg/dl) × 72]

• Jaterní:
• Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN, pokud je podezření na Gilbertův syndrom)
• AST a ALT ≤2,5×ULN
• Koagulace:
• INR ≤1,5×ULN a APTT ≤1,5×ULN (pokud není na antikoagulanciích se stabilním dávkováním)
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou a souhlasit s použitím účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijního léku a 180 dnů po chemoradioterapii.
• Účinná antikoncepce zahrnuje hormonální antikoncepci, nitroděložní tělíska nebo dvojité bariérové metody. Periodická abstinence a rytmické metody nejsou přijatelné.

Kritéria vyloučení:

• Karcinom děložního hrdla nezpůsobilého histologie (např. neuroendokrinní karcinom, sarkom).
• Důkaz vzdálených metastáz, včetně metastáz v tříselných lymfatických uzlinách nebo postižení lymfatických uzlin nad úrovní obratle L1.
• Anamnéza totální hysterektomie (odstranění dělohy a děložního hrdla). Subtotální hysterektomie nebo kornuostomie se zachováním děložního hrdla je přijatelná.
• Anatomické nebo geometrické kontraindikace brachyterapie.
• Aktivní malignity do 2 let, kromě léčeného nemelanomového karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in-situ karcinomu prsu (poznámka: anamnéza karcinomu děložního hrdla in situ je vylučující).
• Bilaterální hydronefróza považovaná za neřešitelnou nefrostomií nebo ureterálním stentingem.
• Protinádorová terapie do 2 týdnů před zahájením léčby (včetně, ale ne omezeno na radioterapii, chemoterapii, chirurgii, cílenou terapii, imunoterapii nebo imunoko-stimulační látky jako protilátky proti ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40).
• Imunomodulační léky (např. thymosin, interferon, IL-2) do 2 týdnů před léčbou.
• Systémové kortikosteroidy (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva do 2 týdnů, kromě:
• Inhalovaných, očních nebo topických steroidů ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent
• Fyziologické hormonální substituce ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent
• Profylaktických kortikosteroidů pro hypersenzitivitu (např. CT kontrast)
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (např. aktivní TBC, syfilis, systémové plísňové infekce), kromě antivirové terapie HBV.
• Těžká infekce do 4 týdnů před léčbou (např. hospitalizace, sepse, těžká pneumonie).
• Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma (např. zlomeniny) do 4 týdnů, nebo plánovaný elektivní velký chirurgický zákrok. Disekce pánevních/para-aortálních lymfatických uzlin není vylučující.
• Živé vakcíny do 4 týdnů.
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitních onemocnění kromě:
• Vitiliga, alopecie, psoriázy nebo ekzému nevyžadujících systémovou terapii
• Autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze stabilní hormonální terapii
• Diabetes 1. typu vyžadující pouze stabilní inzulínovou substituci
• Jakékoli z následujících kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních onemocnění:
• IM, nestabilní angina, Plicní embolie, disekce aorty, Hluboká žilní trombóza nebo arteriální embolie do 6 měsíců
• Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší
• Významné arytmie vyžadující dlouhodobou léčbu (povolena stabilní asymptomatická fibrilace síní)
• Cévní mozková příhoda do 6 měsíců
• LVEF <50 %
• Anamnéza myokarditidy nebo kardiomyopatie
• Známá primární nebo sekundární imunodeficience, včetně pozitivity protilátek proti HIV.
• Aktivní HBV infekce: HBsAg pozitivní s HBV DNA >1000 IU/ml nebo >5000 kopií/ml; aktivní HCV infekce.
• Výjimka: léčení a stabilní pacienti s HBV s HBV DNA ≤500 IU/ml (nebo ≤2500 kopií/ml); vyléčení pacienti s HCV (HCVAb+ ale HCV RNA-) povoleni.
• Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), divertikulitida.
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo kmenových buněk.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo anamnéza neinfekční pneumonitidy.
• Anamnéza těžké hypersenzitivity na monoklonální protilátky.
• Známé kontraindikace k cisplatina/karboplatina nebo paclitaxel.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakýkoli stav, který může interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijního léku dle posouzení vyšetřovatele (např. jiné závažné onemocnění, psychiatrické poruchy).