Neoadjuváns Ivonescimab + Kemoterápia, majd Egyidejű Kemoradioterápia Magas Kockázatú Lokálisan Haladó Méhnyakrákban

Bevonási kritériumok:

• Képes megérteni és önkéntesen aláírni az írásbelí tájékoztatott beleegyezést bármely vizsgálati specifikus eljárás előtt.
• Női résztvevők, akik a tájékoztatott beleegyezés aláírásának napján ≥18 évesek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapot 0 vagy 1.
• Várható élettartam ≥3 hónap.
• Hisztológiailag igazolt méhnyakrák diagnózis.
• Hisztológiai típusok korlátozva laphámsejtes karcinómára, adenokarcinómára vagy adenosquamous karcinómára.
• Nincs előző antitumor kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan sugárterápiát, kemoterápiát, sebészeti beavatkozást, célzott terápiát és immunterápiát). Megjegyzés: A klinikai stádiummeghatározás céljából végzett nyirokcsomó diszekció vagy biopszia megengedett.
• FIGO 2018 III-IVA stádiumú méhnyakrák, amely nem alkalmas gyógyító műtétre. Nyirokcsomó áttét biopsziával vagy képalkotással igazolható. Képalkotáson alapuló nyirokcsomó áttétnek teljesítenie kell: MRI/CT által mutatott pozitív nyirokcsomó rövid tengely átmérője ≥10 mm, és ≥15 mm kell legyen célzott lesionként való használathoz.
• Legalább egy mérhető lesion a RECIST v1.1 kritériumok szerint.
• PD-L1 CPS pontszám ≥1 a tumor szövetben.
• Kezelés előtt tumor szövetmintát kell biztosítani (FFPE blokkok vagy ≥5 festetlen csúszka, lehetőleg frissen szerzett).
• Megfelelő szervfunkció a szűrési laboratóriumi értékek szerint:
• Hematológiai (transzfúzió vagy növekedési faktorok nélkül 2 héten belül):
• ANC ≥1,5×10⁹/L
• Vérlemezkék ≥90×10⁹/L
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Vese:
• Kreatinin ≤1,5×ULN vagy CrCl ≥50 mL/perc (≥60 mL/perc, ha cisplatint terveznek), Cockcroft-Gault szerint számolva:

CrCl (mL/perc) = [(140 - életkor) × testsúly (kg) × 0,85] / [szérum kreatinin (mg/dL) × 72]

• Máj:
• Összes bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN, ha Gilbert-szindrómát gyanítanak)
• AST és ALT ≤2,5×ULN
• Véralvadás:
• INR ≤1,5×ULN és APTT ≤1,5×ULN (kivéve, ha stabil dózisú antikoaguláns kezelés alatt áll)
• A gyermekvállalásra képes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag előtt 7 napon belül, és egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátlás használatával a kezelés alatt és legalább 120 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után, valamint 180 napig a kemoradioterápia után.
• A hatékony fogamzásgátlás magában foglalja a hormonális fogamzásgátlást, IUD-ket vagy dupla barrier módszereket. A periodikus absztinencia és ritmus módszerek nem elfogadhatóak.

Kizárási kritériumok:

• Nem jogosult hisztológiájú méhnyakrák (pl. neuroendokrin karcinóma, szarkóma).
• Távoli áttét bizonyítéka, beleértve a lágyéki nyirokcsomó áttétet vagy az L1 csigolya szintje feletti nyirokcsomó érintettséget.
• Totalis histerectomia anamnézise (méh és méhnyak eltávolítása). Subtotalis histerectomia vagy a méhnyakot megőrző cornuostomy elfogadható.
• Anatómiai vagy geometriai kontraindikációk a brachyterápiára.
• Aktív malignitások 2 éven belül, kivéve a kezelt nem melanóma bőrrákot, felszíni hólyagrákot, in-situ emlőrákot (megjegyzés: méhnyak carcinoma in situ anamnézise kizáró).
• Kétoldali hidronefrosis, amelyet nem lehet megoldani nefrostomiával vagy ureterális stenteléssel.
• Antitumor terápia a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (beleértve, de nem kizárólagosan sugárterápiát, kemoterápiát, sebészeti beavatkozást, célzott terápiát, immunterápiát vagy immun-kö-stimuláló szerek, mint ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antitestek).
• Immunmoduláló gyógyszerek (pl. timozin, interferon, IL-2) a kezelés előtt 2 héten belül.
• Szisztémás kortikoszteroidok (>10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens) vagy más immunszuppresszánsok 2 héten belül, kivéve:
• Inhalált, szemészeti vagy topikális szteroidok ≤10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens
• Fiziológiai hormonpótlás ≤10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens
• Profilaktikus kortikoszteroidok hyperszenzitivitásra (pl. CT kontrasztanyag)
• Aktív fertőzések, amelyek szisztémás kezelést igényelnek (pl. aktív TB, szifilisz, szisztémás gombás fertőzések), kivéve HBV antivirális terápiát.
• Súlyos fertőzés a kezelés előtt 4 héten belül (pl. kórházi kezelés, szepszis, súlyos tüdőgyulladás).
• Nagy műtét vagy jelentős trauma (pl. törések) 4 héten belül, vagy tervezett elektív nagy műtét. Medence/para-aortális nyirokcsomó diszekció nem kizáró.
• Élő oltóanyagok 4 héten belül.
• Aktív vagy anamnézisben autoimmun betegségek, kivéve:
• Vitiligo, hajhullás, pikkelysömör vagy ekcéma, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Autoimmun pajzsmirigygyulladás, amely csak stabil hormonterápiát igényel
• 1-es típusú diabetes, amely csak stabil inzulinpótlást igényel
• Az alábbi cardiovascularis/cerebrovascularis betegségek bármelyike:
• MI, instabil angina, PE, aortadisszekció, DVT vagy artériás embolia 6 hónapon belül
• NYHA II. osztályú vagy nagyobb szívfunkció-eltérés
• Jelentős aritmiák, amelyek hosszú távú kezelést igényelnek (stabil aszimptomatikus Afib megengedett)
• Stroke (CVA) 6 hónapon belül
• LVEF <50%
• Myocarditis vagy cardiomyopathia anamnézise
• Ismert primer vagy szekunder immunhiány, beleértve HIV antitest pozitivitást.
• Aktív HBV fertőzés: HBsAg pozitív HBV DNS >1000 IU/mL vagy >5000 másolat/mL; aktív HCV fertőzés.
• Kivétel: kezelt és stabil HBV betegek HBV DNS ≤500 IU/mL (vagy ≤2500 másolat/mL) mellett; gyógyult HCV betegek (HCVAb+ de HCV RNS-) megengedettek.
• Anamnézisben vagy aktív gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség, ulceratív colitis), diverticulitis.
• Ismert anamnézis allogén szerv vagy őssejt transzplantációról.
• Interstitiális tüdőbetegség vagy nem fertőző eredetű pneumonitis anamnézise.
• Súlyos hyperszenzitivitás anamnézise monoklonális antitestekre.
• Ismert kontraindikációk cisplatin/carboplatin vagy paclitaxelre.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Bármilyen állapot, amely zavarhatja a vizsgálati gyógyszer biztonságának vagy hatékonyságának értékelését a vizsgálatvezető megítélése szerint (pl. egyéb súlyos betegség, pszichiátriai zavarok).