Неоадъювантный Ивонесимаб плюс химиотерапия с последующей одновременной химиолучевой терапией при высокорисковом местно-распространенном раке шейки матки

Критерии включения:

• Способность понимать и добровольно подписывать письменную форму информированного согласия до проведения любых процедур, специфичных для исследования.
• Участницы женского пола в возрасте ≥18 лет на день подписания информированного согласия.
• Статус активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Гистологически подтвержденный диагноз рака шейки матки.
• Гистологические типы ограничены плоскоклеточной карциномой, аденокарциномой или аденосквамозной карциномой.
• Отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения (включая, но не ограничиваясь, лучевой терапией, химиотерапией, хирургией, таргетной терапией и иммунотерапией). Примечание: Допускается лимфодиссекция или биопсия для клинического стадирования.
• Рак шейки матки стадии III-IVA по FIGO 2018, непригодный для радикальной хирургии. Метастазы в лимфатических узлах могут быть подтверждены биопсией или визуализацией. Метастазы в лимфатических узлах на основе визуализации должны соответствовать: МРТ/КТ показывают положительный лимфатический узел с короткоосевым диаметром ≥10 мм, и ≥15 мм для использования в качестве целевого поражения.
• По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1.
• Оценка PD-L1 CPS ≥1 в опухолевой ткани.
• Необходимо предоставить образец опухолевой ткани до лечения (блоки ФФПЭ или ≥5 неокрашенных срезов, предпочтительно свежеполученных).
• Адекватная функция органов согласно скрининговым лабораторным показателям:
• Гематологические (без трансфузии или факторов роста в течение 2 недель):
• Абсолютное число нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л
• Тромбоциты ≥90×10⁹/л
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Почечная:
• Креатинин ≤1,5×ВГН или КК ≥50 мл/мин (≥60 мл/мин, если планируется цисплатин), рассчитанный по Кокрофту-Голту:

КК (мл/мин) = [(140 - возраст) × вес (кг) × 0,85] / [сывороточный креатинин (мг/дл) × 72]

• Печеночная:
• Общий билирубин ≤1,5×ВГН (≤3×ВГН при подозрении на синдром Жильбера)
• АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН
• Коагуляция:
• МНО ≤1,5×ВГН и АЧТВ ≤1,5×ВГН (если не на антикоагулянтах со стабильной дозировкой)
• Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до первой дозы и соглашаться использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и 180 дней после химиолучевой терапии.
• Эффективная контрацепция включает гормональную контрацепцию, ВМС или двойные барьерные методы. Периодическое воздержание и ритмические методы не приемлемы.

Критерии исключения:

• Рак шейки матки неприемлемого гистологического типа (например, нейроэндокринная карцинома, саркома).
• Признаки отдаленных метастазов, включая метастазы в паховые лимфатические узлы или вовлечение лимфатических узлов выше уровня позвонка L1.
• Анамнез тотальной гистерэктомии (удаление матки и шейки матки). Субтотальная гистерэктомия или корнуостомия с сохранением шейки матки допустимы.
• Анатомические или геометрические противопоказания к брахитерапии.
• Активные злокачественные новообразования в течение 2 лет, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака in situ молочной железы (примечание: анамнез carcinoma in situ шейки матки является исключающим).
• Двусторонний гидронефроз, признанный не поддающимся устранению нефростомией или стентированием мочеточника.
• Противопухолевая терапия в течение 2 недель до начала лечения (включая, но не ограничиваясь, лучевой терапией, химиотерапией, хирургией, таргетной терапией, иммунотерапией или иммуностимулирующими агентами, такими как антитела к ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40).
• Иммуномодулирующие препараты (например, тимозин, интерферон, IL-2) в течение 2 недель до лечения.
• Системные кортикостероиды (>10 мг/день преднизона или эквивалент) или другие иммунодепрессанты в течение 2 недель, за исключением:
• Ингаляционных, офтальмологических или топических стероидов ≤10 мг/день преднизона или эквивалента
• Физиологической гормональной заместительной терапии ≤10 мг/день преднизона или эквивалента
• Профилактических кортикостероидов для гипосенсибилизации (например, для КТ с контрастом)
• Активных инфекций, требующих системного лечения (например, активный туберкулез, сифилис, системные грибковые инфекции), за исключением противовирусной терапии HBV.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до лечения (например, госпитализация, сепсис, тяжелая пневмония).
• Обширное хирургическое вмешательство или значительная травма (например, переломы) в течение 4 недель, или запланированная плановая обширная операция. Лимфодиссекция таза/парааорты не является исключающей.
• Живые вакцины в течение 4 недель.
• Активные или анамнез аутоиммунных заболеваний, за исключением:
• Витилиго, алопеции, псориаза или экземы, не требующих системной терапии
• Аутоиммунного тиреоидита, требующего только стабильной гормональной терапии
• Сахарного диабета 1 типа, требующего только стабильной инсулиновой замены
• Любое из следующих сердечно-сосудистых/цереброваскулярных заболеваний:
• ИМ, нестабильная стенокардия, ТЭЛА, расслоение аорты, ТГВ или артериальная эмболия в течение 6 месяцев
• Сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA
• Значительные аритмии, требующие длительного лечения (стабильная бессимптомная фибрилляция предсердий допускается)
• Инсульт (ЦВЗ) в течение 6 месяцев
• ФВЛЖ <50%
• Анамнез миокардита или кардиомиопатии
• Известный первичный или вторичный иммунодефицит, включая позитивность на антитела к ВИЧ.
• Активная инфекция HBV: HBsAg положительный с ДНК HBV >1000 МЕ/мл или >5000 копий/мл; активная инфекция HCV. Исключение: пролеченные и стабильные пациенты с HBV с ДНК HBV ≤500 МЕ/мл (или ≤2500 копий/мл); излеченные пациенты с HCV (HCVAb+, но HCV РНК-) допускаются.
• Анамнез или активное воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), дивертикулит.
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органа или стволовых клеток.
• Интерстициальное заболевание легких или анамнез неинфекционной пневмонии.
• Анамнез тяжелой гиперчувствительности к моноклональным антителам.
• Известные противопоказания к цисплатину/карбоплатину или паклитакселу.
• Беременные или кормящие женщины.
• Любое состояние, которое может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого препарата по мнению исследователя (например, другие серьезные заболевания, психические расстройства).