Ivonescimab Neoadiuvante Più Chemioterapia Seguita da Chemioradioterapia Concomitante nel Carcinoma Cervicale Localmente Avanzato ad Alto Rischio

Criteri di inclusione:

• In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Partecipanti di sesso femminile di età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• Tempo di sopravvivenza previsto ≥3 mesi.
• Diagnosi di carcinoma della cervice uterina confermata istologicamente.
• Tipi istologici limitati a carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso.
• Nessun trattamento antitumorale precedente (inclusi ma non limitati a radioterapia, chemioterapia, chirurgia, terapia mirata e immunoterapia). Nota: È consentita la dissezione linfonodale o la biopsia per la stadiazione clinica.
• Carcinoma della cervice uterina stadio FIGO 2018 III-IVA non idoneo per chirurgia radicale. La metastasi linfonodale può essere confermata da biopsia o imaging. La metastasi linfonodale basata sull'imaging deve soddisfare: risonanza magnetica/TAC che mostra linfonodo positivo con diametro dell'asse corto ≥10 mm, e ≥15 mm per essere utilizzato come lesione bersaglio.
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Punteggio PD-L1 CPS ≥1 nel tessuto tumorale.
• Deve fornire un campione di tessuto tumorale prima del trattamento (blocchi di FFPE o ≥5 vetrini non colorati, preferibilmente ottenuti di recente).
• Funzione d'organo adeguata secondo gli esami di screening:
• Ematologica (senza trasfusione o fattori di crescita entro 2 settimane):
• ANC ≥1,5×10⁹/L
• Piastrine ≥90×10⁹/L
• Emoglobina ≥9,0 g/dL
• Renale:
• Creatinina ≤1,5×ULN o CrCl ≥50 mL/min (≥60 mL/min se è previsto cisplatino), calcolato con Cockcroft-Gault:

CrCl (mL/min) = [(140 - età) × peso (kg) × 0,85] / [creatinina sierica (mg/dL) × 72]

• Epatica:
• Bilirubina totale ≤1,5×ULN (≤3×ULN se si sospetta sindrome di Gilbert)
• AST e ALT ≤2,5×ULN
• Coagulazione:
• INR ≤1,5×ULN e APTT ≤1,5×ULN (a meno che non si assumano anticoagulanti con dosaggio stabile)
• Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della prima dose e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e 180 giorni dopo la chemioradioterapia.
• La contraccezione efficace include contraccezione ormonale, IUD o metodi a doppia barriera. L'astinenza periodica e i metodi del ritmo non sono accettabili.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma della cervice uterina di istologia non idonea (es. carcinoma neuroendocrino, sarcoma).
• Evidenza di metastasi a distanza, inclusa metastasi linfonodale inguinale o coinvolgimento linfonodale sopra il livello vertebrale L1.
• Storia di isterectomia totale (rimozione di utero e cervice). L'isterectomia subtotale o la cornuostomia che preserva la cervice sono accettabili.
• Controindicazioni anatomiche o geometriche alla brachiterapia.
• Neoplasie maligne attive entro 2 anni, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma trattato, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma mammario in situ (nota: la storia di carcinoma della cervice in situ è motivo di esclusione).
• Idronefrosi bilaterale ritenuta non risolvibile mediante nefrostomia o stent ureterale.
• Terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento (inclusi ma non limitati a radioterapia, chemioterapia, chirurgia, terapia mirata, immunoterapia o agenti immuno-co-stimolatori come anticorpi anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40).
• Farmaci immunomodulatori (es. timosina, interferone, IL-2) entro 2 settimane prima del trattamento.
• Corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori entro 2 settimane, eccetto:
• Steroidi inalatori, oftalmici o topici ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
• Sostituzione ormonale fisiologica ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
• Corticosteroidi profilattici per ipersensibilità (es. mezzo di contrasto per TAC)
• Infezioni attive che richiedono trattamento sistemico (es. tubercolosi attiva, sifilide, infezioni fungine sistemiche), eccetto terapia antivirale per HBV.
• Infezione grave entro 4 settimane prima del trattamento (es. ospedalizzazione, sepsi, polmonite grave).
• Chirurgia maggiore o trauma significativo (es. fratture) entro 4 settimane, o chirurgia maggiore elettiva pianificata. La dissezione linfonodale pelvica/para-aortica non è motivo di esclusione.
• Vaccini vivi entro 4 settimane.
• Malattie autoimmuni attive o anamnesi di malattie autoimmuni eccetto:
• Vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema che non richiedono terapia sistemica
• Tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale stabile
• Diabete di tipo I che richiede solo sostituzione insulinica stabile
• Qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari/cerebrovascolari:
• IM, angina instabile, EP, dissezione aortica, TVP o embolia arteriosa entro 6 mesi
• Insufficienza cardiaca NYHA Classe II o superiore
• Aritmie significative che richiedono trattamento a lungo termine (fibrillazione atriale asintomatica stabile consentita)
• Ictus (CVA) entro 6 mesi
• FEVS <50%
• Storia di miocardite o cardiomiopatia
• Immunodeficienza primaria o secondaria nota, inclusa positività per anticorpi anti-HIV.
• Infezione da HBV attiva: HBsAg positivo con DNA di HBV >1000 UI/mL o >5000 copie/mL; infezione da HCV attiva.
• Eccezione: pazienti con HBV trattati e stabili con DNA di HBV ≤500 UI/mL (o ≤2500 copie/mL); pazienti con HCV guariti (HCVAb+ ma HCV RNA-) consentiti.
• Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (morbo di Crohn, colite ulcerosa), diverticolite.
• Storia nota di trapianto di organo o cellule staminali allogenico.
• Malattia polmonare interstiziale o storia di polmonite non infettiva.
• Storia di ipersensibilità grave ad anticorpi monoclonali.
• Controindicazioni note a cisplatino/carboplatino o paclitaxel.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Qualsiasi condizione che possa interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore (es. altre malattie gravi, disturbi psichiatrici).