Neoadjuvant Ivonescimab Plus Chemoterapia Obsługiwana Równoczesną Chemioradioterapią w Wysokiego Ryzyka Miejscowo Zaawansowanym Raku Szyjki Macicy

Kryteria włączenia:

• Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego podpisania pisemnej formy świadomej zgody przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania.
• Uczestniczki płci żeńskiej w wieku ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesięcy.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka szyjki macicy.
• Typy histologiczne ograniczone do raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka lub raka gruczołowo-płaskonabłonkowego.
• Brak wcześniejszych leczeń przeciwnowotworowych (w tym, ale nie ograniczając się do radioterapii, chemioterapii, chirurgii, terapii celowanej i immunoterapii). Uwaga: Dopuszcza się limfadenektomię lub biopsję w celu ustalenia stopnia zaawansowania klinicznego.
• Rak szyjki macicy w stopniu III-IVA według FIGO 2018, nie nadający się do leczenia operacyjnego z intencją wyleczenia. Przerzuty do węzłów chłonnych mogą być potwierdzone biopsją lub obrazowaniem. Przerzuty do węzłów chłonnych oparte na obrazowaniu muszą spełniać: MRI/CT wykazujący dodatni węzeł chłonny z krótką średnicą ≥10 mm, a ≥15 mm, aby móc być użytym jako zmiana docelowa.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST v1.1.
• Wynik PD-L1 CPS ≥1 w tkance nowotworowej.
• Musi dostarczyć próbkę tkanki nowotworowej przed leczeniem (bloczki FFPE lub ≥5 nieskrawanych szkiełek, najlepiej świeżo pobranych).
• Prawidłowa funkcja narządów zgodnie z badaniami laboratoryjnymi przeprowadzonymi podczas kwalifikacji:
• Hematologiczne (bez transfuzji lub czynników wzrostu w ciągu 2 tygodni):
• ANC ≥1,5×10⁹/L
• Płytki krwi ≥90×10⁹/L
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Nerkowa:
• Kreatynina ≤1,5×ULN lub CrCl ≥50 mL/min (≥60 mL/min, jeśli planowane jest podanie cisplatyny), obliczona według Cockcrofta-Gaulta:

CrCl (mL/min) = [(140 - wiek) × masa ciała (kg) × 0,85] / [stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL) × 72]

• Wątrobowa:
• Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN (≤3×ULN, jeśli podejrzewa się zespół Gilberta)
• AST i ALT ≤2,5×ULN
• Krzepnięcie:
• INR ≤1,5×ULN i APTT ≤1,5×ULN (chyba że przyjmuje się leki przeciwzakrzepowe w stabilnej dawce)
• Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego i 180 dni po chemioradioterapii.
• Skuteczna antykoncepcja obejmuje antykoncepcję hormonalną, wkładki domaciczne lub podwójne metody barierowe. Okresowa wstrzemięźliwość i metody rytmu są niedopuszczalne.

Kryteria wykluczenia:

• Rak szyjki macicy o niekwalifikującym się typie histologicznym (np. rak neuroendokrynny, mięsak).
• Objawy przerzutów odległych, w tym przerzutów do węzłów pachwinowych lub zajęcia węzłów chłonnych powyżej poziomu kręgu L1.
• Wywiad całkowitej histerektomii (usunięcia macicy i szyjki macicy). Histerektomia częściowa lub kornuostomia z zachowaniem szyjki macicy są dopuszczalne.
• Przeciwwskazania anatomiczne lub geometryczne do brachyterapii.
• Aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat, z wyjątkiem leczonego raka skóry innego niż czerniak, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka piersi in situ (uwaga: wywiad raka szyjki macicy in situ jest wykluczający).
• Dwustronne wodonercze uznane za nieodwracalne przez nefrostomię lub protezowanie moczowodu.
• Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (w tym, ale nie ograniczając się do radioterapii, chemioterapii, chirurgii, terapii celowanej, immunoterapii lub immunostymulujących środków ko-stymulujących, takich jak przeciwciała ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40).
• Leki immunomodulujące (np. tymozyna, interferon, IL-2) w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.
• Systemowe kortykosteroidy (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni, z wyjątkiem:
• Wziewnych, okulistycznych lub miejscowych steroidów ≤10 mg/dzień prednizonu lub równoważnika
• Fizjologicznej terapii zastępczej hormonami ≤10 mg/dzień prednizonu lub równoważnika
• Profilaktycznych kortykosteroidów w przypadku nadwrażliwości (np. na kontrast do TK)
• Aktywnych zakażeń wymagających leczenia ogólnoustrojowego (np. aktywna gruźlica, kiła, układowe zakażenia grzybicze), z wyjątkiem terapii przeciwwirusowej w HBV.
• Cieżkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed leczeniem (np. hospitalizacja, posocznica, ciężkie zapalenie płuc).
• Duży zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz (np. złamania) w ciągu 4 tygodni, lub planowany elektywny duży zabieg chirurgiczny. Limfadenektomia miednicza/para-aortalna nie jest wykluczająca.
• Żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni.
• Aktywne lub wywiad chorób autoimmunologicznych, z wyjątkiem:
• Bielactwa, łysienia, łuszczycy lub egzemy nie wymagających leczenia ogólnoustrojowego
• Autoimmunologicznego zapalenia tarczycy wymagającego jedynie stabilnej terapii hormonami
• Cukrzycy typu 1 wymagającej jedynie stabilnej substytucji insuliny
• Jakiejkolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych/naczyniowo-mózgowych:
• Zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej, zatorowości płucnej, rozwarstwienia aorty, zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętniczego w ciągu 6 miesięcy
• Niewydolności serca w klasie NYHA II lub większej
• Znacznych arytmii wymagających długotrwałego leczenia (dopuszcza się stabilny bezobjawowy migotanie przedsionków)
• Udaru mózgu (CVA) w ciągu 6 miesięcy
• LVEF <50%
• Wywiadu zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii
• Znanego pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności, w tym dodatniego przeciwciała przeciwko HIV.
• Aktywnego zakażenia HBV: HBsAg dodatni z HBV DNA >1000 IU/mL lub >5000 kopii/mL; aktywne zakażenie HCV.
• Wyjątek: leczeni i stabilni pacjenci z HBV z HBV DNA ≤500 IU/mL (lub ≤2500 kopii/mL); dopuszcza się wyleczonych pacjentów z HCV (HCVAb+ ale HCV RNA-).
• Wywiad lub aktywne nieswoiste zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), uchyłkowatość.
• Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub komórek macierzystych.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub wywiad nieinfekcyjnego zapalenia płuc.
• Wywiad ciężkiej nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne.
• Znane przeciwwskazania do cisplatyny/karboplatyny lub paklitakselu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Jakikolwiek stan, który może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności leku badawczego według oceny badacza (np. inne poważne choroby, zaburzenia psychiczne).