Ivonescimab Neoadjuvante Mais Quimioterapia Seguida de Quimiorradioterapia Concorrente em Cancro do Colo do Útero Localmente Avançado de Alto Risco

Critérios de Inclusão:

• Capaz de compreender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Participantes do sexo feminino com idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.
• Diagnóstico de cancro do colo do útero confirmado histologicamente.
• Tipos histológicos limitados a carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma adenoscamoso.
• Nenhum tratamento anti-tumoral prévio (incluindo, mas não limitado a radioterapia, quimioterapia, cirurgia, terapia dirigida e imunoterapia). Nota: A dissecção de gânglios linfáticos ou biópsia para estadiamento clínico é permitida.
• Cancro do colo do útero estádio III-IVA FIGO 2018 inadequado para cirurgia curativa. A metástase de gânglios linfáticos pode ser confirmada por biópsia ou imagiologia. A metástase de gânglios linfáticos baseada em imagiologia deve cumprir: RMI/TC mostrando gânglio linfático positivo com diâmetro do eixo curto ≥10 mm, e ≥15 mm para ser usado como lesão alvo.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Pontuação PD-L1 CPS ≥1 em tecido tumoral.
• Deve fornecer amostra de tecido tumoral antes do tratamento (blocos de FFPE ou ≥5 lâminas não coradas, preferencialmente obtidas recentemente).
• Função orgânica adequada de acordo com os exames de rastreio:
• Hematológica (sem transfusão ou fatores de crescimento nas últimas 2 semanas):
• ANC ≥1,5×10⁹/L
• Plaquetas ≥90×10⁹/L
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Renal:
• Creatinina ≤1,5×ULN ou CrCl ≥50 mL/min (≥60 mL/min se cisplatina planeada), calculada por Cockcroft-Gault:

CrCl (mL/min) = [(140 - idade) × peso (kg) × 0,85] / [creatinina sérica (mg/dL) × 72]

• Hepática:
• Bilirrubina total ≤1,5×ULN (≤3×ULN se suspeita de síndrome de Gilbert)
• AST e ALT ≤2,5×ULN
• Coagulação:
• INR ≤1,5×ULN e APTT ≤1,5×ULN (a menos que em anticoagulantes com dose estável)
• Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose, e concordar em usar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo e 180 dias após a quimiorradioterapia.
• Contraceção eficaz inclui contraceção hormonal, DIUs ou métodos de barreira dupla. Abstinência periódica e métodos de ritmo não são aceitáveis.

Critérios de Exclusão:

• Cancro do colo do útero de histologia não elegível (ex: carcinoma neuroendócrino, sarcoma).
• Evidência de metástase à distância, incluindo metástase de gânglios linfáticos inguinais ou envolvimento de gânglios linfáticos acima do nível vertebral L1.
• História de histerectomia total (remoção do útero e colo do útero). Histerectomia subtotal ou cornuostomia que preserve o colo do útero é aceitável.
• Contra-indicações anatómicas ou geométricas à braquiterapia.
• Neoplasias malignas ativas nos últimos 2 anos, exceto cancro de pele não melanoma tratado, cancro superficial da bexiga, cancro da mama in situ (nota: história de carcinoma in situ do colo do útero é excludente).
• Hidronefrose bilateral considerada não aliviável por nefrostomia ou stent ureteral.
• Terapia anti-tumoral nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento (incluindo, mas não limitado a radioterapia, quimioterapia, cirurgia, terapia dirigida, imunoterapia ou agentes imuno-co-estimulatórios como anticorpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40).
• Fármacos imunomoduladores (ex: timosina, interferão, IL-2) nas 2 semanas anteriores ao tratamento.
• Corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros imunossupressores nas últimas 2 semanas, exceto:
• Esteroides inalados, oftálmicos ou tópicos ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Substituição hormonal fisiológica ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Corticosteroides profiláticos para hipersensibilidade (ex: contraste de TC)
• Infeções ativas que requerem tratamento sistémico (ex: TB ativa, sífilis, infeções fúngicas sistémicas), exceto terapia antiviral para VHB.
• Infeção grave nas 4 semanas anteriores ao tratamento (ex: hospitalização, sépsis, pneumonia grave).
• Cirurgia maior ou trauma significativo (ex: fraturas) nas últimas 4 semanas, ou cirurgia eletiva maior planeada. A dissecção de gânglios linfáticos pélvicos/para-aórticos não é excludente.
• Vacinas vivas nas últimas 4 semanas.
• Doenças autoimunes ativas ou história de, exceto:
• Vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema que não requer terapia sistémica
• Tireoidite autoimune que requer apenas terapia hormonal estável
• Diabetes tipo I que requer apenas substituição de insulina estável
• Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares/cerebrovasculares:
• IM, angina instável, EP, dissecção aórtica, TVP ou embolia arterial nos últimos 6 meses
• Insuficiência cardíaca NYHA Classe II ou superior
• Arritmias significativas que necessitem de tratamento a longo prazo (fibrilação auricular assintomática estável permitida)
• Acidente vascular cerebral (AVC) nos últimos 6 meses
• FEVE <50%
• História de miocardite ou cardiomiopatia
• Imunodeficiência primária ou secundária conhecida, incluindo positividade para anticorpos VIH.
• Infeção ativa por VHB: HBsAg positivo com ADN do VHB >1000 UI/mL ou >5000 cópias/mL; infeção ativa por VHC.
• Exceção: doentes com VHB tratados e estáveis com ADN do VHB ≤500 UI/mL (ou ≤2500 cópias/mL); doentes com VHC curado (VHCAc+ mas ARN do VHC-) permitidos.
• História de ou doença inflamatória intestinal ativa (doença de Crohn, colite ulcerosa), diverticulite.
• História conhecida de transplante alogénico de órgãos ou células estaminais.
• Doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite não infeciosa.
• História de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais.
• Contra-indicações conhecidas para cisplatina/carboplatina ou paclitaxel.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Qualquer condição que possa interferir com a avaliação da segurança ou eficácia do medicamento do estudo, conforme julgado pelo investigador (ex: outra doença grave, perturbações psiquiátricas).