Neoadjuvant Ivonescimab plus kemoterapi efterfulgt af samtidig kemoradioterapi ved højrisiko lokalt fremskreden livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

• I stand til at forstå og frivilligt underskrive den skriftlige informerede samtykkeformular før eventuelle studierelaterede procedurer.
• Kvindelige deltagere i alderen ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Forventet levetid ≥3 måneder.
• Histologisk bekræftet diagnose af livmoderhalskræft.
• Histologiske typer begrænset til pladecellecarcinom, adenocarcinom eller adenosquamøst carcinom.
• Ingen tidligere anti-tumorbehandlinger (herunder, men ikke begrænset til, stråleterapi, kemoterapi, kirurgi, målrettet terapi og immunterapi). Bemærk: Lymfeknudedissektion eller biopsi til klinisk stadieinddeling er tilladt.
• FIGO 2018 stadie III-IVA livmoderhalskræft, uegnet til kurativ kirurgi. Lymfeknudemetastase kan bekræftes ved biopsi eller billeddiagnostik. Billeddiagnostisk-baseret lymfeknudemetastase skal opfylde: MRI/CT viser positiv lymfeknude med kortakse diameter ≥10 mm, og ≥15 mm for at kunne anvendes som mållæsion.
• Mindst én målelig læsion ifølge RECIST v1.1 kriterier.
• PD-L1 CPS score ≥1 i tumorvæv.
• Skal afgive tumorvævsprøve før behandling (FFPE blokke eller ≥5 ufarvede objekttemper, helst friskopnået).
• Tilstrækkelig organfunktion ifølge screeningslaboratorier:
• Hematologisk (uden transfusion eller vækstfaktorer inden for 2 uger):
• ANC ≥1,5×10⁹/L
• Thrombocytter ≥90×10⁹/L
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
• Nyre:
• Kreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥50 mL/min (≥60 mL/min hvis cisplatin planlægges), beregnet efter Cockcroft-Gault:

CrCl (mL/min) = [(140 - alder) × vægt (kg) × 0,85] / [serumkreatinin (mg/dL) × 72]

• Lever:
• Total bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN hvis Gilberts syndrom mistænkes)
• AST og ALT ≤2,5×ULN
• Koagulation:
• INR ≤1,5×ULN og APTT ≤1,5×ULN (medmindre på antikoagulantia med stabil dosis)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis, og acceptere at anvende effektiv prævention under behandling og i mindst 120 dage efter sidste dosis af studielægemidlet og 180 dage efter kemoradioterapi.
• Effektiv prævention inkluderer hormonprævention, spiral eller dobbelt barrieremetoder. Periodisk afholdenhed og rytmemetoder er ikke acceptable.

Eksklusionskriterier:

• Livmoderhalskræft af ikke-berettiget histologi (f.eks. neuroendokrint carcinom, sarkom).
• Tegn på fjernmetastase, herunder lyskemetastase i lysken eller lymfeknudeinvolvering over L1 hvirvellængdeniveau.
• Historie med total hysterektomi (fjernelse af livmoder og livmoderhals). Subtotal hysterektomi eller cornuostomi, der bevarer livmoderhalsen, er acceptabel.
• Anatomiske eller geometriske kontraindikationer mod brachyterapi.
• Aktive maligniteter inden for 2 år, undtagen behandlet ikke-melanom hudkræft, overfladisk blærekræft, in-situ brystkræft (bemærk: historie med livmoderhalscarcinoma in situ er ekskluderende).
• Bilateral hydronefrose anset for ikke-afhjælpelig ved nefrostomi eller ureterstent.
• Anti-tumorterapi inden for 2 uger før behandlingsstart (herunder, men ikke begrænset til, stråleterapi, kemoterapi, kirurgi, målrettet terapi, immunterapi eller immuno-ko-stimulatoriske midler som ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistoffer).
• Immunmodulerende lægemidler (f.eks. thymosin, interferon, IL-2) inden for 2 uger før behandling.
• Systemiske corticosteroider (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller andre immundæmpende midler inden for 2 uger, undtagen:
• Inhalerede, oftalmiske eller topiske steroider ≤10 mg/dag prednison eller ækvivalent
• Fysiologisk hormonerstatning ≤10 mg/dag prednison eller ækvivalent
• Profylaktiske corticosteroider til overfølsomhed (f.eks. CT-kontrast)
• Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling (f.eks. aktiv TB, syfilis, systemiske svampeinfektioner), undtagen HBV antiviral terapi.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før behandling (f.eks. indlæggelse, sepsis, alvorlig lungebetændelse).
• Større kirurgi eller signifikant trauma (f.eks. frakturer) inden for 4 uger, eller planlagt elektiv større kirurgi. Bækken-/paraaortal lymfeknudedissektion er ikke ekskluderende.
• Levende vacciner inden for 4 uger.
• Aktiv eller historie med autoimmune sygdomme, undtagen:
• Vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem, der ikke kræver systemisk terapi
• Autoimmun thyreoiditis, der kun kræver stabil hormonerstatningsterapi
• Type 1-diabetes, der kun kræver stabil insulinersättning
• Enhver af følgende kardiovaskulære/cerebrovaskulære sygdomme:
• MI, ustabil angina, PE, aortadissektion, DVT eller arteriel emboli inden for 6 måneder
• NYHA klasse II eller højere hjerteinsufficiens
• Signifikante arytmier, der kræver langvarig behandling (stabil asymptomatisk atrieflimren tilladt)
• Apopleksi (CVA) inden for 6 måneder
• LVEF <50%
• Historie med myokarditis eller kardiomyopati
• Kendt primær eller sekundær immundefekt, inklusive HIV-antistof positivitet.
• Aktiv HBV-infektion: HBsAg positiv med HBV DNA >1000 IU/mL eller >5000 kopier/mL; aktiv HCV-infektion.
• Undtagelse: behandlede og stabile HBV-patienter med HBV DNA ≤500 IU/mL (eller ≤2500 kopier/mL); helbredte HCV-patienter (HCVAb+ men HCV RNA-) tilladt.
• Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (Crohns, ulcerøs kolitis), divertikulitis.
• Kendt historie med allogen organtransplantation eller stamcelletransplantation.
• Interstitiel lungesygdom eller historie med ikke-infektiøs pneumonitis.
• Historie med alvorlig overfølsomhed over for monoklonale antistoffer.
• Kendte kontraindikationer mod cisplatin/carboplatin eller paclitaxel.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Enhver tilstand, der kan forstyrre evalueringen af studielægemidlets sikkerhed eller effektivitet efter forsøgslederens skøn (f.eks. andre alvorlige sygdomme, psykiske lidelser).