Neoadjuvante Ivonescimab plus Chemotherapie gefolgt von simultaner Chemoradiotherapie bei lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Zervixkarzinom

Einschlusskriterien:

• In der Lage, die schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und freiwillig vor allen studienspezifischen Verfahren zu unterschreiben.
• Weibliche Teilnehmerinnen im Alter von ≥18 Jahren am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate.
• Histologisch gesicherte Diagnose eines Zervixkarzinoms.
• Histologische Typen beschränkt auf Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom.
• Keine vorherigen Antitumortherapien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie, Chemotherapie, Chirurgie, zielgerichtete Therapie und Immuntherapie). Hinweis: Lymphknotendissektion oder Biopsie zum klinischen Staging ist erlaubt.
• FIGO 2018 Stadium III-IVA Zervixkarzinom, ungeeignet für kurative Chirurgie. Lymphknotenmetastasen können durch Biopsie oder Bildgebung bestätigt werden. Bildgebungsbasierte Lymphknotenmetastasen müssen erfüllen: MRT/CT zeigt positiven Lymphknoten mit kurzer Achsendurchmesser ≥10 mm, und ≥15 mm, um als Zielherd verwendet zu werden.
• Mindestens ein messbarer Herd nach RECIST v1.1-Kriterien.
• PD-L1 CPS-Score ≥1 im Tumorgewebe.
• Muss vor der Behandlung eine Tumorgewebeprobe bereitstellen (FFPE-Blöcke oder ≥5 ungefärbte Schnitte, vorzugsweise frisch gewonnen).
• Ausreichende Organfunktion gemäß Screening-Labors:
• Hämatologisch (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen):
• ANC ≥1,5×10⁹/L
• Thrombozyten ≥90×10⁹/L
• Hämoglobin ≥9,0 g/dL
• Nierenfunktion:
• Kreatinin ≤1,5×ULN oder CrCl ≥50 mL/min (≥60 mL/min falls Cisplatin geplant), berechnet nach Cockcroft-Gault:

CrCl (mL/min) = [(140 - Alter) × Gewicht (kg) × 0,85] / [Serumkreatinin (mg/dL) × 72]

• Leberfunktion:
• Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN bei Verdacht auf Gilbert-Syndrom)
• AST und ALT ≤2,5×ULN
• Gerinnung:
• INR ≤1,5×ULN und aPTT ≤1,5×ULN (außer bei Antikoagulanzien mit stabiler Dosierung)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und der Verwendung wirksamer Kontrazeption während der Behandlung und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und 180 Tage nach Chemostrahlentherapie zustimmen.
• Wirksame Kontrazeption umfasst hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessare oder doppelte Barrieremethoden. Periodische Enthaltsamkeit und Rhythmusmethoden sind nicht akzeptabel.

Ausschlusskriterien:

• Zervixkarzinom mit nicht förderfähiger Histologie (z.B. neuroendokrines Karzinom, Sarkom).
• Nachweis von Fernmetastasen, einschließlich Leistenlymphknotenmetastasen oder Lymphknotenbefall oberhalb der L1-Wirbelkörpere Ebene.
• Anamnese einer Totalhysterektomie (Entfernung von Uterus und Zervix). Teilhysterektomie oder Koronostomie mit Erhalt der Zervix ist akzeptabel.
• Anatomische oder geometrische Kontraindikationen für die Brachytherapie.
• Aktive Malignome innerhalb von 2 Jahren, außer behandelte nicht-melanozytäre Hautkrebsarten, oberflächlicher Blasenkrebs, in-situ-Brustkrebs (Hinweis: Anamnese von Zervixkarzinom in situ ist ausschließend).
• Beidseitige Hydronephrose, die als nicht durch Nephrostomie oder Harnleiterstenting entlastbar eingestuft wird.
• Antitumortherapie innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie, Chemotherapie, Chirurgie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder Immun-Ko-Stimulatoren wie ICOS-, CD40-, CD137-, GITR-, OX40-Antikörper).
• Immunmodulatorische Medikamente (z.B. Thymosin, Interferon, IL-2) innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung.
• Systemische Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen, außer:
• Inhalative, ophthalmische oder topische Steroide ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
• Physiologischer Hormonersatz ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
• Prophylaktische Kortikosteroide für Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Kontrastmittel)
• Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern (z.B. aktive TB, Syphilis, systemische Pilzinfektionen), außer HBV-antivirale Therapie.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung (z.B. Hospitalisierung, Sepsis, schwere Pneumonie).
• Größere Chirurgie oder signifikantes Trauma (z.B. Frakturen) innerhalb von 4 Wochen oder geplante elektive größere Chirurgie. Becken-/para-aortale Lymphknotendissektion nicht ausschließend.
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen.
• Aktive oder Anamnese von Autoimmunerkrankungen, außer:
• Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzem, die keine systemische Therapie erfordern
• Autoimmunthyreoiditis, die nur stabile Hormontherapie erfordert
• Typ-I-Diabetes, die nur stabile Insulinersatztherapie erfordert
• Eine der folgenden kardiovaskulären/zerebrovaskulären Erkrankungen:
• Myokardinfarkt, instabile Angina, Lungenembolie, Aortendissektion, tiefe Venenthrombose oder arterielle Embolie innerhalb von 6 Monaten
• NYHA-Klasse II oder höher Herzinsuffizienz
• Signifikante Arrhythmien, die Langzeitbehandlung benötigen (stabile asymptomatische Vorhofflimmern erlaubt)
• Schlaganfall (CVA) innerhalb von 6 Monaten
• LVEF <50%
• Anamnese von Myokarditis oder Kardiomyopathie
• Bekannte primäre oder sekundäre Immunschwäche, einschließlich HIV-Antikörperpositivität.
• Aktive HBV-Infektion: HBsAg positiv mit HBV-DNA >1000 IU/mL oder >5000 Kopien/mL; aktive HCV-Infektion.
• Ausnahme: behandelte und stabile HBV-Patienten mit HBV-DNA ≤500 IU/mL (oder ≤2500 Kopien/mL); geheilte HCV-Patienten (HCV-Ab+ aber HCV-RNA-) erlaubt.
• Anamnese von oder aktive entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Divertikulitis.
• Bekannte Anamnese von allogener Organ- oder Stammzelltransplantation.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonitis.
• Anamnese von schwerer Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper.
• Bekannte Kontraindikationen gegen Cisplatin/Carboplatin oder Paclitaxel.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Jede Erkrankung, die die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, nach Ansicht des Prüfers (z.B. andere schwere Erkrankungen, psychiatrische Störungen).