Diagnostická přesnost testu vrásnění kůže při ponoření do vody pro malou vláknovou neuropatii (WIWT-SFN)

Toto je prospektivní, jednocentrická, observační diagnosticko-přesnostní studie navržená k odhadu výkonnosti testu vrásek vodou (WIWT) pro identifikaci neuropatie malých vláken (SFN) u dospělých vyšetřených na neuromuskulárním oddělení. Složený referenční standard spočívá v odborném klinickém posouzení odpovídajícím SFN spolu s abnormalitou na alespoň jedné validované klinické škále (Utahská škála časné neuropatie [UENS] nebo modifikovaná Torontská klinická neuropatická skóre [mTCNS]). Kvantitativní senzorické testování (QST) a sympatická kožní odpověď (SSR) jsou získávány jako srovnávací testy, ale netvoří součást referenčního standardu. Studie se řídí zásadami STARD pro výzkum diagnostické přesnosti a používá předdefinované provozní postupy pro provedení testu, sběr dat a analýzu.

Prostředí a pracovní postup studie Účastníci jsou vyšetřováni v neuromuskulární klinice terciární nemocnice. Studie využívá design pouze s výchozím stavem: všechny indexové a srovnávací testy jsou dokončeny ve stejný den, kdykoli je to možné. Samostatná relace pro posouzení spolehlivosti hodnocení snímků probíhá 48 hodin až 7 dní později bez dalších návštěv pacienta. Celkový pracovní postup je: (1) potvrzení způsobilosti a získání souhlasu; (2) dokončení standardizovaného neurologického vyšetření a klinických škál; (3) provedení nebo ověření QST a SSR (bez ohledu na výsledky); (4) provedení WIWT; (5) pořízení standardizovaných fotografií konečků prstů; (6) nezávislé hodnocení snímků školenými hodnotiteli; (7) zadání a validace dat; (8) statistická analýza podle předem stanoveného plánu.

Referenční standard (složený) Referenční standard integruje úsudek ošetřujícího neuromuskulárního specialisty (anamnéza a vyšetření) s alespoň jednou abnormální klinickou škálou mezi UENS nebo mTCNS pomocí jejich publikovaných pravidel pro bodování. Škály jsou administrovány podle jejich manuálů personálem vyškoleným v testovacích pokynech a konvencích bodování. Klasifikace referenčního standardu (SFN vs. žádná SFN) je zaznamenána v určeném formuláři pro rozhodování. Provozovatelé testů WIWT, QST a SSR nemají v době testování přístup k referenční klasifikaci.

Indexový test: WIWT – technické provedení Účastníci sedí vzpřímeně. Obě ruce jsou ponořeny alespoň po distální interfalangeální rýhu do vody na 15 minut. Před ponořením je ověřeno, že kůže je čistá a zcela suchá. Ruce jsou udržovány uvolněné (neutrální postavení prstů) a konečky prstů se nesmějí dotýkat povrchů nádoby. Protože není k dispozici termostaticky řízená lázeň, ponoření začíná při 43–44 °C s očekávaným pasivním ochlazováním přibližně o 2 °C každých 5 minut, s cílovou konečnou teplotou přibližně 37–38 °C. Teplota vody je měřena servisním teploměrem v čase 0, 5, 10 a 15 minut pro potvrzení zamýšleného rozsahu. Během ponoření není voda přidávána ani vyměňována. K časování procedury je použit kalibrovaný stopky. Po dokončení jsou ruce jemně osušeny poklepáním a jsou pořízeny standardizované fotografie palmarních distálních článků prstů 2–5 obou rukou. Podmínky prostředí jsou udržovány stabilní (vnitřní místnost, typická okolní teplota, nepřímé osvětlení) a zaznamenány ve zdrojovém formuláři.

Pořízení a standardizace snímků Fotografie jsou pořizovány digitálním fotoaparátem nebo chytrým telefonem kliniky podle pevné šablony: (a) vzdálenost přibližně 20–25 cm od konečků prstů; (b) fotoaparát zarovnán kolmo k palmárnímu povrchu pro minimalizaci paralaxy; (c) neutrální, difúzní osvětlení vyhýbající se tvrdým stínům; (d) zařazení 1 cm měřítkového značkovače do snímku; (e) zaměření zaostření na distální polštářek každého konečku prstu. Nezpracované snímky jsou okamžitě zkontrolovány na rozmazání pohybem nebo chyby v rámování a v případě potřeby opakovány před odchodem účastníka. Snímky jsou uloženy jako JPEG nebo HEIC ve vysokém rozlišení (≥8 MP), přeneseny na zabezpečený institucionální disk a automaticky přejmenovány podle deterministické konvence (StudyID_Ruka_Strana_Prst_ČasovýBod.přípona). V názvech souborů nebo obsahu snímků se neobjevují žádné identifikátory pacientů.

Bodovací rubrika a školení hodnotitelů Vráskovitost je hodnocena na ordinální škále 0–4 pro prsty 2–5 každé ruky vyškolenými hodnotiteli, kteří nejsou zapojeni do klinického referenčního posouzení a jsou vzájemně zaslepeni vůči výsledkům QST/SSR. Hodnotitelé absolvují krátké školení pomocí kurátorsky vybrané sady příkladových fotografií s konsenzuálními popisky, následované kalibračním cvičením (≥20 snímků) s zpětnou vazbou, dokud nejsou dosaženy předdefinované prahové hodnoty shody. Pro každého účastníka jsou vypočteny součty na ruku a odvozeno bilaterální součtové skóre; prahová hodnota pro bilaterální klasifikaci používá předem stanovené pravidlo (abnormální < 24; normální ≥ 24). Pro podstudii spolehlivosti čtyři hodnotitelé nezávisle ohodnotí všechny snímky dvakrát, s odstupem 48 hodin až 7 dnů, přičemž druhá relace je prezentována v náhodném pořadí pro snížení vzpomínání. Sada snímků použitá pro druhou relaci je shodná s první a neobsahuje žádné nové fotografie.

Srovnávací testy (QST a SSR) QST zahrnuje prahové hodnoty tepelné detekce a vibrační prahové hodnoty měřené standardním vybavením kliniky podle pokynů výrobce a místních laboratorních SOP, s denními kontrolami zařízení zdokumentovanými v deníku. SSR je zaznamenána z palmárních elektrod se standardním nastavením filtrů a parametrů snímání; amplituda a latence jsou extrahovány podle laboratorních konvencí. Provozovatelé QST a SSR jsou nezávislí na týmu WIWT a nemají přístup k fotografiím nebo skóre WIWT.

Zmírnění zkreslení a zaslepení Pro omezení zkreslení přehledu a začlenění je referenční standard definován a priori a nezahrnuje výsledky WIWT, QST nebo SSR. Vyšetřovatel WIWT je zaslepen vůči referenční klasifikaci a vůči odečtům QST/SSR; provozovatelé QST a SSR jsou zaslepeni vůči sobě navzájem a vůči WIWT; hodnotitelé snímků dostávají pouze zakódované sady snímků zbavené metadat. Pořadí WIWT versus QST/SSR není pevné a je zaznamenáno pro zkoumání možných efektů pořadí. Veškerý analytický kód a rozhodovací pravidla (pro vyloučení, řešení shod a správu odlehlých hodnot) jsou předem specifikovány.

Sběr a správa dat Data jsou zachycena na papírových formulářích hlášení případů (CRF) a přepsána do elektronické databáze typu REDCap hostované na institucionálním serveru s uživatelskou autentizací, přístupem na základě rolí a úplnými audity tras. Dvojité zadání dat je aplikováno na primární proměnné (referenční klasifikace, součtové skóre WIWT, celkové hodnoty UENS/mTCNS); nesrovnalosti jsou řešeny třetím recenzentem pomocí zdrojových dokumentů. Automatizovaná pravidla pro validaci dat kontrolují rozsahy (například hodnoty teploty v čase 0/5/10/15 minut, délka testu = 15 ± 1 min, rozsahy skóre 0–4 na prst), vnitřní konzistenci (například bilaterální součet se rovná součtu jednotlivých prstů) a logická omezení (například žádná chybějící jak „počáteční teplota“, tak „konečná teplota“). Datový slovník definuje názvy proměnných, formáty, povolené kódy, odvození a kontrolní úpravy. Verzování je řešeno na úrovni databáze; všechny změny po uzamčení databáze vyžadují schválení řízení změn a generují auditní záznam.

Odůvodnění velikosti vzorku Plánovaná velikost vzorku je přibližně 30 účastníků, vybraná tak, aby poskytla přijatelnou přesnost pro odhady senzitivity a specificity za předpokládaných provozních charakteristik (například senzitivita ~0,80 a specificita ~0,70) s oboustrannými 95% intervaly spolehlivosti přibližně ±0,10 při očekávaném mixu případů. Konečná velikost vzorku také zohledňuje podstudii spolehlivosti, zajišťující, že počet snímků a hodnotitelů poskytuje adekvátní přesnost pro intraklasové korelační koeficienty (ICC) s šířkami intervalů spolehlivosti ≤0,15 při očekávaných složkách variance.

Přehled statistické analýzy Analýzy jsou předem specifikovány. Pro primární analýzu diagnostické přesnosti je WIWT hodnocen proti složenému referenčnímu standardu. Senzitivita, specificita a jejich exaktní nebo 95% intervaly spolehlivosti jsou hlášeny na předem stanovené prahové hodnotě bilaterálního součtu. ROC analýza zachází s bilaterálním součtovým skóre WIWT jako se spojitým prediktorem; AUC a 95% CI jsou vypočteny pomocí neparametrických metod. Pozitivní a negativní prediktivní hodnoty jsou hlášeny při pozorované prevalenci. Mezi-hodnotitelská spolehlivost pro bilaterální součtové skóre používá dvoucestný ICC s náhodnými efekty a absolutní shodou [ICC(2,1)], a intra-hodnotitelská spolehlivost používá dvoucestný ICC se smíšenými efekty [ICC(3,1)] s 95% intervaly spolehlivosti odvozenými z ANOVA složek variance; sekundární metriky spolehlivosti (vážený kappa pro ordinální stupně na prst) mohou být popsány deskriptivně. Předem specifikované analýzy citlivosti zahrnují: (a) vyloučení běhů WIWT s odchylkami od protokolu (odchylky teploty/času); (b) alternativní definice teplotních oken; a (c) alternativní klasifikační hraniční body zkoumané deskriptivně bez předefinování primární analýzy. Pro primární cíl není vyžadováno žádné testování hypotéz pro rozdíly mezi testy; pokud bude provedeno, srovnání AUC bude použít DeLongovu metodu.

Správa dat, důvěrnost a archivace Veškerá studijní data jsou anonymizována v okamžiku uložení; soubory pro propojení mapující StudyID na osobní identifikátory se nacházejí v samostatném omezeném adresáři přístupném pouze klinickému týmu. Fotografie neobsahují tváře nebo jedinečné znaky mimo kůži konečků prstů; prsteny a lak na nehtech jsou odstraněny, pokud je to možné. Data jsou uchovávána po dobu vyžadovanou institucionální politikou a místními předpisy. Přístup k finálnímu analytickému datovému souboru a kódu je omezen na analytický tým; žádosti o anonymizovaná data po publikaci následují prohlášení o sdílení dat zadané jinde v záznamu.

Hodnocení rizik a hlášení bezpečnosti WIWT, QST a SSR jsou neinvazivní procedury s minimálním rizikem (především přechodné nepohodlí nebo macerace kůže). Nežádoucí události související s testováním se očekávají vzácné a mírné; jakékoli neočekávané události časově související s provedením testu jsou zdokumentovány ve zdrojových formulářích a hlášeny podle institucionální politiky. Studie nepoužívá formální výbor pro monitorování dat vzhledem ke svému minimálně rizikovému, neintervenčnímu designu.

Časový plán studie Nábor probíhá. Základní testování a pořízení snímků probíhá v den zápisu; hodnocení spolehlivosti probíhá do 48 hodin až 7 dnů. Uzamčení databáze je plánováno krátce po očekávaném datu primárního dokončení. Záznam bude aktualizován při dosažení hlavních milníků (například změny v cíli náboru, termínech dokončení nebo analytickém plánu).