Диагностическая точность теста с морщинами при погружении в воду для выявления нейропатии тонких волокон (WIWT-SFN)

Это проспективное одноцентровое диагностическое исследование точности, предназначенное для оценки эффективности теста на морщинистость при погружении в воду (Water-Immersion Wrinkle Test, WIWT) для выявления мелковолоконной нейропатии (МВН) у взрослых, обследуемых в отделении нервно-мышечных заболеваний. Композитный референсный стандарт включает специализированную клиническую оценку, соответствующую МВН, вместе с отклонением по крайней мере по одной валидированной клинической шкале (Utah Early Neuropathy Scale [UENS] или модифицированной Toronto Clinical Neuropathy Score [mTCNS]). Количественное сенсорное тестирование (КСТ) и симпатический кожный ответ (СКО) проводятся в качестве сравнительных тестов, но не входят в референсный стандарт. Исследование соответствует принципам STARD для диагностических исследований точности и использует предопределённые операционные процедуры для выполнения тестов, сбора данных и анализа.

Условия и рабочий процесс исследования Участники обследуются в клинике нервно-мышечных заболеваний третичной больницы. Исследование использует дизайн только с исходной оценкой: все основные и сравнительные тесты выполняются в один день, когда это возможно. Отдельная сессия оценки надёжности изображений проводится через 48 часов - 7 дней без дополнительных визитов пациента. Общий рабочий процесс: (1) подтверждение соответствия критериям и получение согласия; (2) проведение стандартизированного неврологического обследования и клинических шкал; (3) выполнение или проверка КСТ и СКО (независимо от результатов); (4) проведение WIWT; (5) получение стандартизированных фотографий кончиков пальцев; (6) независимая оценка изображений обученными оценщиками; (7) ввод и валидация данных; (8) статистический анализ согласно предустановленному плану.

Референсный стандарт (композитный) Референсный стандарт объединяет клиническое заключение лечащего специалиста по нервно-мышечным заболеваниям (анамнез и обследование) с отклонением по крайней мере по одной клинической шкале (UENS или mTCNS) с использованием их опубликованных правил оценки. Шкалы проводятся согласно их руководствам персоналом, обученным инструкциям по тестированию и правилам оценки. Классификация по референсному стандарту (МВН vs отсутствие МВН) фиксируется в специальной форме. Операторы тестов WIWT, КСТ и СКО не имеют доступа к референсной классификации на момент тестирования.

Основной тест: WIWT - техническое выполнение Участники сидят прямо. Обе руки погружаются в воду минимум до дистальной межфаланговой складки на 15 минут. Перед погружением проверяется, что кожа чистая и полностью сухая. Руки расслаблены (нейтральное положение пальцев), кончики пальцев не должны касаться поверхностей ёмкости. Поскольку термостатическая ванна недоступна, погружение начинается при температуре 43-44 °C с ожидаемым пассивным охлаждением примерно на 2 °C каждые 5 минут, с целевой конечной температурой около 37-38 °C. Температура воды измеряется сервисным термометром на 0, 5, 10 и 15 минутах для подтверждения целевого диапазона. Вода не добавляется и не заменяется во время погружения. Для отсчёта времени используется калиброванный секундомер. По окончании руки аккуратно промокаются насухо, и делаются стандартизированные фотографии ладонных дистальных фаланг 2-5 пальцев обеих рук. Условия окружающей среды поддерживаются стабильными (помещение, типичная комнатная температура, рассеянное освещение) и фиксируются в исходной форме.

Получение и стандартизация изображений Фотографии делаются цифровой камерой или смартфоном клиники по фиксированному шаблону: (а) расстояние примерно 20-25 см от кончиков пальцев; (b) камера расположена перпендикулярно ладонной поверхности для минимизации параллакса; (c) нейтральное, рассеянное освещение без жёстких теней; (d) включение маркера масштаба 1 см в кадр; (e) фокусировка на дистальной подушечке каждого кончика пальца. Исходные изображения сразу проверяются на размытость движения или ошибки кадрирования и при необходимости повторяются до ухода участника. Изображения сохраняются в высоком разрешении JPEG или HEIC (≥8 МП), передаются на защищённый институциональный диск и автоматически переименовываются по детерминированному соглашению (StudyID_Hand_Side_Digit_Timepoint.ext). Имена файлов и содержимое изображений не содержат идентификаторов пациентов.

Система оценки и обучение оценщиков Морщинистость оценивается по порядковой шкале 0-4 для пальцев 2-5 каждой руки обученными оценщиками, которые не участвуют в клинической референсной оценке и взаимно ослеплены к результатам КСТ/СКО. Оценщики проходят краткое обучение на курированном наборе примерных фотографий с консенсусными метками, затем выполняют калибровочное упражнение (≥20 изображений) с обратной связью до достижения предопределённых порогов согласия. Для каждого участника вычисляются суммы на руку и двусторонний суммарный балл; порог двусторонней классификации использует предопределённое правило (аномальный < 24; нормальный ≥ 24). Для подисследования надёжности четыре оценщика независимо оценивают все изображения дважды с интервалом 48 часов - 7 дней, причём вторая сессия представлена в рандомизированном порядке для снижения эффекта запоминания. Набор изображений для второй сессии идентичен первому и не содержит новых фотографий.

Сравнительные тесты (КСТ и СКО) КСТ включает пороги теплового обнаружения и вибрации, измеряемые стандартным оборудованием клиники согласно инструкциям производителя и местным СОП лаборатории, с ежедневной проверкой устройства, документируемой в журнале. СКО регистрируется с ладонных электродов со стандартными настройками фильтра и параметрами развёртки; амплитуда и латентность извлекаются согласно лабораторным соглашениям. Операторы КСТ и СКО независимы от команды WIWT и не имеют доступа к фотографиям или оценкам WIWT.

Снижение смещений и ослепление Для ограничения смещений проверки и включения референсный стандарт определяется априори и не включает результаты WIWT, КСТ или СКО. Исследователь WIWT ослеплён к референсной классификации и показаниям КСТ/СКО; операторы КСТ и СКО ослеплены друг к другу и к WIWT; оценщики изображений получают только закодированные наборы изображений без метаданных. Порядок проведения WIWT относительно КСТ/СКО не фиксирован и фиксируется для изучения потенциальных эффектов порядка. Весь аналитический код и правила принятия решений (для исключений, разрешения ничьих и управления выбросами) предопределены.

Сбор и управление данными Данные фиксируются на бумажных формах отчётов о случаях (CRF) и переносятся в электронную базу данных типа REDCap, размещённую на институциональном сервере с аутентификацией пользователей, доступом на основе ролей и полным аудиторским следом. Двойной ввод данных применяется к первичным переменным (референсная классификация, суммарный балл WIWT, итоги UENS/mTCNS); расхождения разрешаются третьим рецензентом с использованием исходных документов. Автоматизированные правила валидации данных проверяют диапазоны (например, значения температуры на 0/5/10/15 минутах, продолжительность теста = 15 ± 1 мин, диапазоны оценок 0-4 на палец), внутреннюю согласованность (например, двусторонняя сумма равна сумме составляющих пальцев) и логические ограничения (например, отсутствие пропусков как «начальной температуры», так и «конечной температуры»). Словарь данных определяет имена переменных, форматы, допустимые коды, производные и проверки редактирования. Версионирование обрабатывается на уровне базы данных; все изменения после блокировки базы данных требуют одобрения управления изменениями и генерируют запись аудита.

Обоснование размера выборки Планируемый размер выборки составляет примерно 30 участников, выбранных для обеспечения приемлемой точности оценок чувствительности и специфичности при правдоподобных рабочих характеристиках (например, чувствительность ~0,80 и специфичность ~0,70) с двусторонними 95% доверительными интервалами примерно ±0,10 при ожидаемом составе случаев. Окончательный размер выборки также учитывает подисследование надёжности, обеспечивая, чтобы количество изображений и оценщиков давало адекватную точность для коэффициентов внутриклассовой корреляции (ICC) с шириной доверительных интервалов ≤0,15 при ожидаемых компонентах дисперсии.

Обзор статистического анализа Анализы предопределены. Для первичного анализа диагностической точности WIWT оценивается относительно композитного референсного стандарта. Чувствительность, специфичность и их точные или 95% доверительные интервалы сообщаются при предопределённом пороге двусторонней суммы. ROC-анализ рассматривает двусторонний суммарный балл WIWT как непрерывный предиктор; AUC и 95% ДИ вычисляются непараметрическими методами. Положительные и отрицательные прогностические значения сообщаются при наблюдаемой распространённости. Межэкспертная надёжность для двустороннего суммарного балла использует двустороннюю ICC со случайными эффектами и абсолютным согласием [ICC(2,1)], а внутриэкспертная надёжность использует двустороннюю ICC со смешанными эффектами [ICC(3,1)] с 95% доверительными интервалами, полученными из компонентов дисперсии ANOVA; вторичные метрики надёжности (взвешенная каппа для порядковых оценок на палец) могут сообщаться описательно. Предопределённые анализы чувствительности включают: (а) исключение прогонов WIWT с отклонениями от протокола (отклонения температуры/времени); (b) альтернативные определения температурного окна; и (c) альтернативные пороги классификации, исследуемые описательно без переопределения первичного анализа. Проверка гипотез для различий между тестами не требуется для первичной цели; если выполняется, сравнения AUC будут использовать метод ДеЛонга.

Управление данными, конфиденциальность и архивирование Все данные исследования обезличены при хранении; файлы связи, сопоставляющие StudyID с личными идентификаторами, находятся в отдельном ограниченном каталоге, доступном только клинической команде. Фотографии не содержат лиц или уникальных отметок, кроме кожи кончиков пальцев; кольца и лак для ногтей удаляются, когда возможно. Данные сохраняются в течение периода, требуемого институциональной политикой и местными нормами. Доступ к окончательному аналитическому набору данных и коду ограничен аналитической командой; запросы на обезличенные данные после публикации следуют заявлению о совместном использовании данных, внесённому в другом месте записи.

Оценка рисков и отчётность по безопасности WIWT, КСТ и СКО являются неинвазивными процедурами с минимальным риском (в основном временный дискомфорт или мацерация кожи). Нежелательные явления, связанные с тестированием, ожидаются редкими и лёгкими; любые неожиданные события, временно связанные с выполнением теста, документируются в исходных формах и сообщаются согласно институциональной политике. Исследование не использует формальный комитет по мониторингу данных ввиду своего минимально-рискового неинтервенционного дизайна.

Сроки исследования Набор участников продолжается. Исходное тестирование и получение изображений происходят в день включения; оценка надёжности проводится в течение 48 часов - 7 дней. Блокировка базы данных планируется вскоре после ожидаемой даты первичного завершения. Запись будет обновляться по достижении основных вех (например, изменения в цели набора, датах завершения или плане анализа).