Dokładność diagnostyczna testu zmarszczek po zanurzeniu w wodzie w przypadku neuropatii drobnych włókien (WIWT-SFN)

Jest to prospektywne, jednoośrodkowe, obserwacyjne badanie diagnostyczno-dokładnościowe zaprojektowane w celu oszacowania skuteczności testu zmarszczkowego zanurzeniowego w wodzie (WIWT) w identyfikacji neuropatii małych włókien (SFN) u dorosłych ocenianych przez oddział nerwowo-mięśniowy. Standard odniesienia złożony obejmuje specjalistyczną ocenę kliniczną zgodną z SFN wraz z nieprawidłowością w co najmniej jednej zwalidowanej skali klinicznej (Utah Early Neuropathy Scale [UENS] lub zmodyfikowany Toronto Clinical Neuropathy Score [mTCNS]). Ilościowe badanie czucia (QST) i odpowiedź skórno-sympatyczna (SSR) są uzyskiwane jako testy porównawcze, ale nie stanowią części standardu odniesienia. Badanie przestrzega zasad STARD dla badań diagnostyczno-dokładnościowych i wykorzystuje wcześniej zdefiniowane procedury operacyjne do wykonania testu, pozyskiwania danych i analizy.

Ustawienie badania i przepływ pracy Uczestnicy są oceniani w klinice nerwowo-mięśniowej szpitala trzeciego stopnia referencyjności. Badanie wykorzystuje projekt tylko z oceną wyjściową: wszystkie testy główne i porównawcze są ukończone tego samego dnia, kiedy jest to możliwe. Oddzielna sesja oceny wiarygodności oceny obrazów odbywa się 48 godzin do 7 dni później bez dodatkowych wizyt pacjenta. Ogólny przepływ pracy to: (1) potwierdzenie kwalifikowalności i uzyskanie zgody; (2) ukończenie standaryzowanego badania neurologicznego i skal klinicznych; (3) wykonanie lub weryfikacja QST i SSR (niezależnie od wyników); (4) wykonanie WIWT; (5) uzyskanie standaryzowanych fotografii opuszków palców; (6) niezależna ocena obrazów przez wyszkolonych oceniających; (7) wprowadzenie i walidacja danych; (8) analiza statystyczna zgodnie z wcześniej określonym planem.

Standard odniesienia (złożony) Standard odniesienia integruje ocenę leczącego specjalisty nerwowo-mięśniowego (wywiad i badanie) z co najmniej jedną nieprawidłową skalą kliniczną spośród UENS lub mTCNS, stosując ich opublikowane zasady punktacji. Skale są przeprowadzane zgodnie z ich instrukcjami przez personel przeszkolony w zakresie instrukcji testowych i konwencji punktacji. Klasyfikacja standardu odniesienia (SFN vs brak SFN) jest rejestrowana w dedykowanym formularzu orzeczniczym. Operatorzy testów WIWT, QST i SSR nie mają dostępu do klasyfikacji odniesienia w czasie badania.

Test główny: WIWT – wykonanie techniczne Uczestnicy siedzą wyprostowani. Obie dłonie są zanurzone, przynajmniej do dystalnej bruzdy międzypaliczkowej, w wodzie na 15 minut. Przed zanurzeniem skóra jest weryfikowana pod kątem czystości i całkowitej suchości. Dłonie są utrzymywane w stanie rozluźnienia (neutralna postawa palców), a opuszki palców nie mogą naciskać na powierzchnie pojemnika. Ponieważ nie jest dostępna wanna z termostatyczną kontrolą, zanurzenie rozpoczyna się w temperaturze 43–44 °C z oczekiwanym pasywnym chłodzeniem o około 2 °C co 5 minut, docelowo do temperatury końcowej około 37–38 °C. Temperatura wody jest mierzona za pomocą termometru serwisowego w 0, 5, 10 i 15 minut, aby potwierdzić zamierzony zakres. Podczas zanurzenia nie dodaje się ani nie wymienia wody. Do odmierzania czasu procedury używa się skalibrowanego stopera. Po zakończeniu dłonie są delikatnie osuszane przez dotykanie, a następnie uzyskuje się standaryzowane fotografie dłoniowych dystalnych paliczków palców 2–5 obu dłoni. Warunki środowiskowe są utrzymywane stabilne (pomieszczenie wewnętrzne, typowa temperatura otoczenia, oświetlenie pośrednie) i rejestrowane w formularzu źródłowym.

Pozyskiwanie i standaryzacja obrazów Fotografie są wykonywane aparatem cyfrowym lub smartfonem kliniki według stałego szablonu: (a) odległość około 20–25 cm od opuszków palców; (b) aparat ustawiony prostopadle do powierzchni dłoniowej, aby zminimalizować paralaksę; (c) neutralne, rozproszone oświetlenie unikające twardych cieni; (d) włączenie w kadr znacznika skali o długości 1 cm; (e) blokada ostrości na dystalnej poduszce każdego opuszka palca. Surowe obrazy są natychmiast przeglądane pod kątem rozmycia ruchu lub błędów kadrowania i w razie konieczności powtarzane przed opuszczeniem przez uczestnika. Obrazy są przechowywane jako JPEG lub HEIC w wysokiej rozdzielczości (≥8 MP), przenoszone na bezpieczny dysk instytucjonalny i automatycznie zmieniane nazwy według deterministycznej konwencji (StudyID_Hand_Side_Digit_Timepoint.ext). W nazwach plików ani treści obrazów nie pojawiają się identyfikatory pacjenta.

Skala oceny i szkolenie oceniających Zmarszczkowanie jest oceniane na skali porządkowej 0–4 dla palców 2–5 każdej dłoni przez wyszkolonych oceniających, którzy nie są zaangażowani w kliniczną ocenę odniesienia i są wzajemnie zaślepieni w stosunku do wyników QST/SSR. Oceniający przechodzą krótkie szkolenie z wykorzystaniem zestawu przykładowych fotografii z uzgodnionymi etykietami, a następnie ćwiczenie kalibracyjne (≥20 obrazów) z informacją zwrotną, aż zostaną osiągnięte wcześniej zdefiniowane progi zgodności. Dla każdego uczestnika obliczane są sumy dla każdej dłoni i wyprowadzany jest dwustronny wynik sumaryczny; dwustronny próg klasyfikacji wykorzystuje wcześniej określoną regułę (nieprawidłowy < 24; prawidłowy ≥ 24). Dla podbadania wiarygodności czterech oceniających niezależnie ocenia wszystkie obrazy dwukrotnie, w odstępie 48 godzin do 7 dni, przy czym druga sesja jest prezentowana w losowej kolejności, aby zmniejszyć przypominanie. Zestaw obrazów użyty w drugiej sesji jest identyczny z pierwszym i nie zawiera nowych fotografii.

Testy porównawcze (QST i SSR) QST obejmuje progi detekcji termicznej i progi wibracji mierzone standardowym sprzętem kliniki zgodnie z instrukcjami producenta i lokalnymi SOP laboratorium, z codziennymi kontrolami urządzenia dokumentowanymi w dzienniku. SSR jest rejestrowane z elektrod dłoniowych przy standardowych ustawieniach filtrów i parametrach przetwarzania; amplituda i latencja są wyodrębniane zgodnie z konwencjami laboratoryjnymi. Operatorzy QST i SSR są niezależni od zespołu WIWT i nie mają dostępu do fotografii lub wyników WIWT.

Łagodzenie błędu i zaślepienie Aby ograniczyć błędy przeglądu i inkorporacji, standard odniesienia jest zdefiniowany a priori i nie obejmuje wyników WIWT, QST ani SSR. Badacz WIWT jest zaślepiony w stosunku do klasyfikacji odniesienia i odczytów QST/SSR; operatorzy QST i SSR są zaślepieni wobec siebie i WIWT; oceniający obrazów otrzymują tylko zakodowane zestawy obrazów pozbawione metadanych. Kolejność WIWT w stosunku do QST/SSR nie jest ustalona i jest rejestrowana w celu zbadania potencjalnych efektów kolejności. Wszystkie kody analityczne i reguły decyzyjne (dotyczące wykluczeń, rozstrzygania remisów i zarządzania wartościami odstającymi) są wcześniej określone.

Zbieranie i zarządzanie danymi Dane są pozyskiwane na papierowych formularzach raportowania przypadków (CRF) i przepisywane do elektronicznej bazy danych typu REDCap hostowanej na serwerze instytucjonalnym z uwierzytelnianiem użytkownika, dostępem opartym na rolach i pełnymi śladami audytowymi. Podwójne wprowadzanie danych jest stosowane dla zmiennych pierwotnych (klasyfikacja odniesienia, sumaryczny wynik WIWT, sumy UENS/mTCNS); rozbieżności są rozstrzygane przez trzeciego recenzenta przy użyciu dokumentów źródłowych. Automatyczne reguły walidacji danych sprawdzają zakresy (na przykład wartości temperatury w 0/5/10/15 minut, czas trwania testu = 15 ± 1 min, zakresy wyników 0–4 na palec), spójność wewnętrzną (na przykład suma dwustronna równa się sumie składowych palców) i ograniczenia logiczne (na przykład brak braku zarówno „temperatury początkowej”, jak i „temperatury końcowej”). Słownik danych definiuje nazwy zmiennych, formaty, dopuszczalne kody, wyprowadzenia i kontrole edycyjne. Wersjonowanie jest obsługiwane na poziomie bazy danych; wszystkie zmiany po zamknięciu bazy danych wymagają zatwierdzenia kontroli zmian i generują wpis audytowy.

Uzasadnienie wielkości próby Planowana wielkość próby to około 30 uczestników, wybrana w celu zapewnienia akceptowalnej precyzji dla oszacowań czułości i swoistości przy prawdopodobnych charakterystykach operacyjnych (na przykład czułość ~0,80 i swoistość ~0,70) z dwustronnymi 95% przedziałami ufności około ±0,10 przy przewidywanej mieszance przypadków. Ostateczna wielkość próby uwzględnia również podbadanie wiarygodności, zapewniając, że liczba obrazów i oceniających zapewnia odpowiednią precyzję dla współczynników korelacji wewnątrzklasowej (ICC) z szerokościami przedziałów ufności ≤0,15 przy oczekiwanych składnikach wariancji.

Przegląd analizy statystycznej Analizy są wcześniej określone. Dla pierwotnej analizy diagnostyczno-dokładnościowej WIWT jest oceniany w stosunku do złożonego standardu odniesienia. Czułość, swoistość i ich dokładne lub 95% przedziały ufności są raportowane przy wcześniej określonym progu sumy dwustronnej. Analiza ROC traktuje sumaryczny wynik WIWT jako ciągły predyktor; AUC i 95% CI są obliczane przy użyciu metod nieparametrycznych. Dodatnie i ujemne wartości predykcyjne są raportowane przy obserwowanej częstości występowania. Wiarygodność międzyoceniająca dla sumarycznego wyniku dwustronnego wykorzystuje dwukierunkowy, efekt losowy, bezwzględną zgodność ICC [ICC(2,1)], a wiarygodność wewnątrzoceniająca wykorzystuje dwukierunkowy, efekt mieszany ICC [ICC(3,1)] z 95% przedziałami ufności wyprowadzonymi ze składników wariancji ANOVA; wtórne metryki wiarygodności (ważona kappa dla porządkowych ocen na palec) mogą być raportowane opisowo. Wcześniej określone analizy wrażliwości obejmują: (a) wykluczenie przebiegów WIWT odbiegających od protokołu (odchylenia temperatury/czasu); (b) alternatywne definicje okna temperaturowego; oraz (c) alternatywne punkty odcięcia klasyfikacji eksplorowane opisowo bez redefiniowania pierwotnej analizy. Dla głównego celu nie jest wymagane testowanie hipotez dotyczących różnic między testami; jeśli zostanie przeprowadzone, porównania AUC będą wykorzystywać metodę DeLonga.

Zarządzanie danymi, poufność i archiwizacja Wszystkie dane badania są anonimizowane w punkcie przechowywania; pliki łączące mapujące StudyID na identyfikatory osobiste znajdują się w oddzielnym ograniczonym katalogu dostępnym tylko dla zespołu klinicznego. Fotografie nie zawierają twarzy ani unikalnych znaków poza skórą opuszków palców; pierścionki i lakier do paznokci są usuwane, gdy jest to możliwe. Dane są przechowywane przez okres wymagany przez politykę instytucjonalną i lokalne przepisy. Dostęp do końcowego zestawu danych analitycznych i kodu jest ograniczony do zespołu analitycznego; wnioski o anonimizowane dane po publikacji podlegają oświadczeniu o udostępnianiu danych wprowadzonemu w innym miejscu rekordu.

Ocena ryzyka i raportowanie bezpieczeństwa WIWT, QST i SSR są nieinwazyjnymi procedurami z minimalnym ryzykiem (głównie przejściowy dyskomfort lub maceracja skóry). Niepożądane zdarzenia związane z testowaniem są oczekiwane jako rzadkie i łagodne; wszelkie nieoczekiwane zdarzenia czasowo związane z wykonaniem testu są dokumentowane w formularzach źródłowych i zgłaszane zgodnie z polityką instytucjonalną. Badanie nie wykorzystuje formalnego komitetu monitorującego dane ze względu na swój minimalnie ryzykowny, nieinterwencyjny projekt.

Harmonogram badania Rekrutacja trwa. Testowanie wyjściowe i pozyskiwanie obrazów odbywają się w dniu rejestracji; ocena wiarygodności odbywa się w ciągu 48 godzin do 7 dni. Zamknięcie bazy danych jest planowane wkrótce po przewidywanym dniu zakończenia pierwotnego. Rekord będzie aktualizowany w miarę osiągania głównych kamieni milowych (na przykład zmiany w docelowej liczbie rekrutacji, datach zakończenia lub planie analizy).