Diagnostische Genauigkeit des Wasserimmersion-Falten-Tests für die dünnfasrige Neuropathie (WIWT-SFN)

Dies ist eine prospektive, monozentrische, diagnostische Beobachtungsstudie zur Genauigkeit, die darauf ausgelegt ist, die Leistungsfähigkeit des Water-Immersion Wrinkle Tests (WIWT) zur Identifizierung einer Small-Fiber Neuropathie (SFN) bei Erwachsenen zu schätzen, die von einer neuromuskulären Abteilung untersucht werden. Der zusammengesetzte Referenzstandard ist eine spezialisierte klinische Beurteilung, die mit SFN übereinstimmt, zusammen mit einer Abweichung auf mindestens einer validierten klinischen Skala (Utah Early Neuropathy Scale [UENS] oder modifizierter Toronto Clinical Neuropathy Score [mTCNS]). Quantitative Sensory Testing (QST) und Sympathetic Skin Response (SSR) werden als Vergleichstests durchgeführt, sind aber nicht Teil des Referenzstandards. Die Studie hält sich an die STARD-Prinzipien für diagnostische Genauigkeitsforschung und verwendet vordefinierte Betriebsverfahren für Testdurchführung, Datenerfassung und Analyse.

Studienumgebung und Arbeitsablauf Die Teilnehmer werden in der neuromuskulären Klinik eines Krankenhauses der Tertiärversorgung untersucht. Die Studie verwendet ein Baseline-Design: Alle Index- und Vergleichstests werden nach Möglichkeit am selben Tag abgeschlossen. Eine separate Zuverlässigkeitssitzung zur Bildauswertung erfolgt 48 Stunden bis 7 Tage später ohne zusätzliche Patientenbesuche. Der Gesamtarbeitsablauf ist: (1) Teilnahmeberechtigung bestätigen und Einwilligung einholen; (2) standardisierte neurologische Untersuchung und klinische Skalen abschließen; (3) QST und SSR durchführen oder überprüfen (unabhängig von den Ergebnissen); (4) WIWT durchführen; (5) standardisierte Fingerspitzenfotografien aufnehmen; (6) unabhängige Auswertung der Bilder durch geschulte Bewerter; (7) Dateneingabe und Validierung; (8) statistische Analyse gemäß dem vorgegebenen Plan.

Referenzstandard (zusammengesetzt) Der Referenzstandard integriert die Beurteilung des behandelnden neuromuskulären Spezialisten (Anamnese und Untersuchung) mit mindestens einer abnormalen klinischen Skala unter UENS oder mTCNS unter Verwendung ihrer veröffentlichten Bewertungsregeln. Die Skalen werden gemäß ihren Handbüchern von Personal durchgeführt, das in Testanweisungen und Bewertungskonventionen geschult ist. Die Referenzstandardklassifikation (SFN vs. keine SFN) wird in einem speziellen Bewertungsformular erfasst. Testdurchführende für WIWT, QST und SSR haben zum Zeitpunkt der Testung keinen Zugriff auf die Referenzklassifikation.

Indextest: WIWT – technische Durchführung Die Teilnehmer sitzen aufrecht. Beide Hände werden mindestens bis zur distalen Interphalangealfalte für 15 Minuten in Wasser getaucht. Vor dem Eintauchen wird überprüft, dass die Haut sauber und vollständig trocken ist. Die Hände bleiben entspannt (neutrale Fingerhaltung), und die Fingerspitzen dürfen nicht gegen Behälteroberflächen drücken. Da kein thermostatisch geregeltes Bad verfügbar ist, beginnt das Eintauchen bei 43–44 °C mit einer erwarteten passiven Abkühlung von etwa 2 °C alle 5 Minuten, mit einem Zielendtemperatur von etwa 37–38 °C. Die Wassertemperatur wird mit dem Servicethermometer bei 0, 5, 10 und 15 Minuten gemessen, um den beabsichtigten Bereich zu bestätigen. Während des Eintauchens wird kein Wasser hinzugefügt oder ausgetauscht. Eine kalibrierte Stoppuhr wird zur Zeitmessung des Verfahrens verwendet. Nach Abschluss werden die Hände sanft trocken getupft und standardisierte Fotografien der palmaren distalen Phalangen der Finger 2–5 beider Hände aufgenommen. Die Umgebungsbedingungen werden stabil gehalten (Innenraum, typische Raumtemperatur, indirekte Beleuchtung) und im Quelldokument erfasst.

Bildaufnahme und Standardisierung Fotografien werden mit der Klinikkamera oder dem Smartphone gemäß einer festen Vorlage aufgenommen: (a) Abstand etwa 20–25 cm von den Fingerspitzen; (b) Kamera senkrecht zur palmaren Oberfläche ausgerichtet, um Parallaxe zu minimieren; (c) neutrale, diffuse Beleuchtung, die harte Schatten vermeidet; (d) Einbeziehung eines 1-cm-Maßstabsmarkers im Bild; (e) Fokus auf das distale Polster jeder Fingerspitze gesperrt. Rohe Bilder werden sofort auf Bewegungsunschärfe oder Rahmenfehler überprüft und bei Bedarf wiederholt, bevor der Teilnehmer geht. Bilder werden als hochauflösende JPEG- oder HEIC-Dateien (≥8 MP) gespeichert, auf das sichere institutionelle Laufwerk übertragen und automatisch nach einer deterministischen Konvention umbenannt (StudyID_Hand_Seite_Finger_Zeitpunkt.ext). Keine Patientenkennungen erscheinen in Dateinamen oder Bildinhalten.

Bewertungsrubrik und Schulung der Bewerter Die Faltenbildung wird auf einer ordinalen Skala von 0–4 für die Finger 2–5 jeder Hand durch geschulte Bewerter bewertet, die nicht an der klinischen Referenzbewertung beteiligt sind und gegenseitig gegenüber QST-/SSR-Ergebnissen verblindet sind. Bewerter absolvieren eine kurze Schulung mit einem kuratierten Satz von Beispielbildern mit Konsenslabels, gefolgt von einer Kalibrierungsübung (≥20 Bilder) mit Feedback, bis vordefinierte Übereinstimmungsschwellen erreicht sind. Für jeden Teilnehmer werden pro-Hand-Summen berechnet und ein bilateraler Summenscore abgeleitet; die bilaterale Klassifikationsschwelle verwendet die vorgegebene Regel (abnormal < 24; normal ≥ 24). Für die Zuverlässigkeitsunterstudie bewerten vier Bewerter alle Bilder unabhängig voneinander zweimal, getrennt durch 48 Stunden bis 7 Tage, wobei die zweite Sitzung in randomisierter Reihenfolge präsentiert wird, um Erinnerungseffekte zu reduzieren. Der für die zweite Sitzung verwendete Bildsatz ist identisch mit dem ersten und enthält keine neuen Fotografien.

Vergleichstests (QST und SSR) QST umfasst thermische Detektionsschwellen und Vibrationsschwellen, gemessen mit der Standardausrüstung der Klinik gemäß Herstelleranweisungen und lokalen Labor-SOPs, wobei tägliche Geräteprüfungen im Logbuch dokumentiert sind. SSR wird von palmaren Elektroden mit Standardfiltereinstellungen und Sweep-Parametern aufgezeichnet; Amplitude und Latenz werden gemäß Laborkonventionen extrahiert. Operatoren von QST und SSR sind unabhängig vom WIWT-Team und haben keinen Zugriff auf WIWT-Fotografien oder -Scores.

Bias-Minderung und Verblindung Um Überprüfungs- und Einbeziehungsverzerrungen zu begrenzen, ist der Referenzstandard a priori definiert und schließt WIWT-, QST- oder SSR-Ergebnisse nicht ein. Der WIWT-Untersucher ist gegenüber der Referenzklassifikation und QST-/SSR-Messwerten verblindet; QST- und SSR-Operatoren sind gegenseitig und gegenüber WIWT verblindet; Bildbewerter erhalten nur kodierte Bildsätze ohne Metadaten. Die Reihenfolge von WIWT gegenüber QST/SSR ist nicht festgelegt und wird erfasst, um potenzielle Reihenfolgeeffekte zu untersuchen. Alle Analyscodes und Entscheidungsregeln (für Ausschlüsse, Gleichstandbehandlung und Ausreißermanagement) sind vorgegeben.

Datenerfassung und -management Daten werden auf Papier-Case-Report-Forms (CRFs) erfasst und in eine REDCap-ähnliche elektronische Datenbank auf dem institutionellen Server übertragen, mit Benutzerauthentifizierung, rollenbasiertem Zugriff und vollständigen Audit-Trails. Doppelte Dateneingabe wird für primäre Variablen angewendet (Referenzklassifikation, WIWT-Summenscore, UENS-/mTCNS-Gesamtwerte); Diskrepanzen werden von einem dritten Prüfer unter Verwendung der Quelldokumente gelöst. Automatisierte Datenvalidierungsregeln prüfen Bereiche (z.B. Temperaturwerte bei 0/5/10/15 Minuten, Testdauer = 15 ± 1 min, Scorebereiche 0–4 pro Finger), interne Konsistenz (z.B. bilaterale Summe gleich Summe der Komponentenfinger) und logische Einschränkungen (z.B. keine fehlenden sowohl „Starttemperatur“ als auch „Endtemperatur“). Ein Datenwörterbuch definiert Variablennamen, Formate, zulässige Codes, Ableitungen und Edit-Checks. Versionierung wird auf Datenbankebene gehandhabt; alle Änderungen nach Datenbanksperre erfordern Change-Control-Genehmigung und generieren einen Audit-Eintrag.

Stichprobenumfangsbegründung Der geplante Stichprobenumfang beträgt etwa 30 Teilnehmer, ausgewählt, um akzeptable Präzision für Sensitivitäts- und Spezifitätsschätzungen unter plausiblen Betriebseigenschaften (z.B. Sensitivität ~0,80 und Spezifität ~0,70) mit zweiseitigen 95%-Konfidenzintervallen von etwa ±0,10 unter erwarteter Fallmischung zu bieten. Der endgültige Stichprobenumfang berücksichtigt auch die Zuverlässigkeitsunterstudie und stellt sicher, dass die Anzahl der Bilder und Bewerter ausreichende Präzision für Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICCs) mit Konfidenzintervallbreiten ≤0,15 unter erwarteten Varianzkomponenten bietet.

Statistische Analyse – Überblick Analysen sind vorgegeben. Für die primäre diagnostische Genauigkeitsanalyse wird WIWT gegen den zusammengesetzten Referenzstandard evaluiert. Sensitivität, Spezifität und ihre exakten oder 95%-Konfidenzintervalle werden bei der vorgegebenen bilateralen Summenschwelle berichtet. ROC-Analyse behandelt den bilateralen WIWT-Summenscore als kontinuierlichen Prädiktor; AUC und 95%-KI werden mit nicht-parametrischen Methoden berechnet. Positive und negative prädiktive Werte werden bei der beobachteten Prävalenz berichtet. Inter-Rater-Zuverlässigkeit für den bilateralen Summenscore verwendet einen Two-Way-Random-Effects-ICC mit absoluter Übereinstimmung [ICC(2,1)], und Intra-Rater-Zuverlässigkeit verwendet einen Two-Way-Mixed-Effects-ICC [ICC(3,1)] mit 95%-KIs aus ANOVA-Varianzkomponenten; sekundäre Zuverlässigkeitsmetriken (gewichtetes Kappa für ordinale pro-Finger-Grade) können deskriptiv berichtet werden. Vorgegebene Sensitivitätsanalysen umfassen: (a) Ausschluss von protokollabweichenden WIWT-Durchläufen (Temperatur-/Zeitabweichungen); (b) alternative Temperaturfensterdefinitionen; und (c) alternative Klassifikationsgrenzpunkte, deskriptiv untersucht ohne Neudefinition der primären Analyse. Keine Hypothesentests für Unterschiede zwischen Tests sind für das primäre Ziel erforderlich; falls durchgeführt, verwenden Vergleiche von AUCs die DeLong-Methode.

Datenverwaltung, Vertraulichkeit und Archivierung Alle Studiendaten werden zum Zeitpunkt der Speicherung anonymisiert; Verknüpfungsdateien, die StudyID mit persönlichen Kennungen abbilden, befinden sich in einem separaten eingeschränkten Verzeichnis, das nur dem klinischen Team zugänglich ist. Fotografien enthalten keine Gesichter oder einzigartige Markierungen außer Fingerspitzenhaut; Ringe und Nagellack werden nach Möglichkeit entfernt. Daten werden für den Zeitraum aufbewahrt, der von der institutionellen Politik und lokalen Vorschriften gefordert wird. Zugriff auf den endgültigen analytischen Datensatz und Code ist auf das Analyseteam beschränkt; Anfragen für anonymisierte Daten nach Veröffentlichung folgen der Datenaustauscherklärung, die an anderer Stelle im Datensatz eingetragen ist.

Risikobewertung und Sicherheitsberichterstattung WIWT, QST und SSR sind nicht-invasive Verfahren mit minimalem Risiko (hauptsächlich vorübergehendes Unbehagen oder Hautmazeration). Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Testung werden selten und mild erwartet; alle unerwarteten Ereignisse, die zeitlich mit der Testdurchführung zusammenhängen, werden in den Quelldokumenten dokumentiert und gemäß institutioneller Politik gemeldet. Die Studie verwendet angesichts ihres minimalen Risikos und nicht-interventionellen Designs kein formales Datenüberwachungskomitee.

Studienzeitplan Rekrutierung läuft. Baseline-Testung und Bildaufnahme erfolgen am Tag der Einschreibung; Zuverlässigkeitsbewertung erfolgt innerhalb von 48 Stunden bis 7 Tagen. Datenbanksperre ist kurz nach dem erwarteten primären Abschlussdatum geplant. Der Datensatz wird aktualisiert, wenn wichtige Meilensteine erreicht werden (z.B. Änderungen im Rekrutierungsziel, Abschlussterminen oder Analyseplan).