Precisão Diagnóstica do Teste de Rugas por Imersão em Água para Neuropatia de Pequenas Fibras (WIWT-SFN)

Este é um estudo de precisão diagnóstica observacional, prospetivo e unicêntrico, concebido para estimar o desempenho do Teste de Enrugamento por Imersão em Água (TEIA) na identificação de neuropatia de fibras finas (NFF) em adultos avaliados por um departamento neuromuscular.
O padrão de referência composto é uma avaliação clínica especializada consistente com NFF juntamente com anormalidade em pelo menos uma escala clínica validada (Escala de Neuropatia Precoce de Utah [ENPU] ou Pontuação Clínica de Neuropatia de Toronto modificada [PCNTm]).
Testes Sensoriais Quantitativos (TSQ) e Resposta Cutânea Simpática (RCS) são obtidos como testes comparadores, mas não fazem parte do padrão de referência.
O estudo adere aos princípios STARD para investigação de precisão diagnóstica e utiliza procedimentos operacionais pré-definidos para execução do teste, captura de dados e análise.

Ambiente e fluxo de trabalho do estudo Os participantes são avaliados na clínica neuromuscular de um hospital terciário.
O estudo utiliza um desenho de linha de base única: todos os testes índice e comparadores são concluídos no mesmo dia, sempre que possível.
Uma sessão de fiabilidade separada para a pontuação de imagens ocorre 48 horas a 7 dias depois, sem visitas adicionais do doente.
O fluxo de trabalho global é: (1) confirmar elegibilidade e obter consentimento; (2) completar exame neurológico padronizado e escalas clínicas; (3) realizar ou verificar TSQ e RCS (independentemente dos resultados); (4) realizar TEIA; (5) adquirir fotografias padronizadas das pontas dos dedos; (6) pontuação independente das imagens por avaliadores treinados; (7) introdução e validação de dados; (8) análise estatística de acordo com o plano pré-especificado.

Padrão de referência (composto) O padrão de referência integra o julgamento do especialista neuromuscular tratante (história e exame) com pelo menos uma escala clínica anormal entre ENPU ou PCNTm, utilizando as suas regras de pontuação publicadas.
As escalas são administradas de acordo com os seus manuais por pessoal treinado nas instruções do teste e convenções de pontuação.
A classificação do padrão de referência (NFF vs sem NFF) é registada num formulário de adjudicação dedicado.
Os operadores de teste para TEIA, TSQ e RCS não têm acesso à classificação de referência no momento do teste.

Teste índice: TEIA - conduta técnica Os participantes estão sentados na posição vertical.
Ambas as mãos são imersas, pelo menos até à prega interdigital distal, em água durante 15 minutos.
Antes da imersão, verifica-se que a pele está limpa e completamente seca.
As mãos são mantidas relaxadas (postura neutra dos dedos) e as pontas dos dedos não devem pressionar as superfícies do recipiente.
Como não está disponível uma banheira termostática, a imersão inicia-se a 43-44 °C, com arrefecimento passivo esperado de aproximadamente 2 °C a cada 5 minutos, visando uma temperatura final de cerca de 37-38 °C.
A temperatura da água é medida com o termómetro de serviço aos 0, 5, 10 e 15 minutos para confirmar o intervalo pretendido.
Nenhuma água é adicionada ou substituída durante a imersão.
Um cronómetro calibrado é utilizado para cronometrar o procedimento.
No final, as mãos são secas suavemente com toques e são obtidas fotografias padronizadas das falanges distais palmares dos dedos 2-5 de ambas as mãos.
As condições ambientais são mantidas estáveis (sala interior, temperatura ambiente típica, iluminação indireta) e registadas no formulário de origem.

Aquisição e padronização de imagens As fotografias são tiradas com a câmara digital ou smartphone da clínica seguindo um modelo fixo: (a) distância de aproximadamente 20-25 cm das pontas dos dedos; (b) câmara alinhada perpendicularmente à superfície palmar para minimizar o paralaxe; (c) iluminação neutra e difusa, evitando sombras duras; (d) inclusão de um marcador de escala de 1 cm dentro do quadro; (e) bloqueio do foco na almofada distal de cada ponta do dedo.
As imagens brutas são imediatamente revistas quanto a desfoque de movimento ou erros de enquadramento e repetidas, se necessário, antes de o participante sair.
As imagens são armazenadas como JPEG ou HEIC de alta resolução (≥8 MP), transferidas para a unidade institucional segura e automaticamente renomeadas por uma convenção determinística (StudyID_Mão_Lado_Dedo_PontoNoTempo.ext).
Nenhum identificador do doente aparece nos nomes dos ficheiros ou no conteúdo das imagens.

Rúbrica de pontuação e formação de avaliadores O enrugamento é classificado numa escala ordinal de 0-4 para os dedos 2-5 de cada mão por avaliadores treinados que não estão envolvidos na avaliação clínica de referência e estão mutuamente cegos para os resultados de TSQ/RCS.
Os avaliadores completam uma formação curta utilizando um conjunto curado de fotografias de exemplo com etiquetas de consenso, seguido de um exercício de calibração (≥20 imagens) com feedback até que os limiares de concordância pré-definidos sejam atingidos.
Para cada participante, são calculados os totais por mão e deriva-se uma pontuação somada bilateral; o limiar de classificação bilateral utiliza a regra pré-especificada (anormal < 24; normal ≥ 24).
Para o subestudo de fiabilidade, quatro avaliadores pontuam independentemente todas as imagens duas vezes, separadas por 48 horas a 7 dias, com a segunda sessão apresentada numa ordem aleatória para reduzir a recordação.
O conjunto de imagens utilizado para a segunda sessão é idêntico ao primeiro e não contém novas fotografias.

Testes comparadores (TSQ e RCS) O TSQ inclui limiares de deteção térmica e limiares de vibração medidos com o equipamento padrão da clínica seguindo as instruções do fabricante e os SOPs do laboratório local, com verificações diárias do dispositivo documentadas no livro de registo.
A RCS é registada a partir de eletrodos palmares com definições de filtro padrão e parâmetros de varredura; a amplitude e latência são extraídas de acordo com as convenções do laboratório.
Os operadores de TSQ e RCS são independentes da equipa TEIA e não acedem às fotografias ou pontuações do TEIA.

Mitigação de viés e cegamento Para limitar os vieses de revisão e incorporação, o padrão de referência é definido a priori e não inclui resultados de TEIA, TSQ ou RCS.
O examinador do TEIA está cego para a classificação de referência e para as leituras de TSQ/RCS; os operadores de TSQ e RCS estão cegos entre si e para o TEIA; os avaliadores de imagens recebem apenas conjuntos de imagens codificados, sem metadados.
A ordem do TEIA versus TSQ/RCS não é fixa e é registada para explorar potenciais efeitos de ordem.
Todo o código de análise e regras de decisão (para exclusões, tratamento de empates e gestão de valores atípicos) são pré-especificados.

Recolha e gestão de dados Os dados são capturados em formulários de relato de caso (FRC) em papel e transcritos para uma base de dados eletrónica semelhante ao REDCap, alojada no servidor institucional com autenticação de utilizador, acesso baseado em funções e trilhos de auditoria completos.
A introdução dupla de dados é aplicada a variáveis primárias (classificação de referência, pontuação somada do TEIA, totais ENPU/PCNTm); as discrepâncias são resolvidas por um terceiro revisor utilizando os documentos de origem.
Regras automáticas de validação de dados verificam intervalos (por exemplo, valores de temperatura aos 0/5/10/15 minutos, duração do teste = 15 ± 1 min, intervalos de pontuação 0-4 por dedo), consistência interna (por exemplo, soma bilateral igual à soma dos dedos componentes) e restrições lógicas (por exemplo, não faltar tanto "temperatura inicial" como "temperatura final").
Um dicionário de dados define nomes de variáveis, formatos, códigos permitidos, derivações e verificações de edição.
O controlo de versões é tratado ao nível da base de dados; todas as alterações após o bloqueio da base de dados requerem aprovação de controlo de alterações e geram uma entrada de auditoria.

Justificação do tamanho da amostra O tamanho de amostra planeado é de aproximadamente 30 participantes, selecionados para fornecer precisão aceitável para estimativas de sensibilidade e especificidade sob características operacionais plausíveis (por exemplo, sensibilidade ~0,80 e especificidade ~0,70) com intervalos de confiança a 95% bilateral de aproximadamente ±0,10 sob a mistura de casos antecipada.
O tamanho final da amostra também acomoda o subestudo de fiabilidade, garantindo que o número de imagens e avaliadores fornece precisão adequada para coeficientes de correlação intraclasse (CCI) com larguras de intervalos de confiança ≤0,15 sob os componentes de variância esperados.

Visão geral da análise estatística As análises são pré-especificadas.
Para a análise primária de precisão diagnóstica, o TEIA é avaliado contra o padrão de referência composto.
A sensibilidade, especificidade e os seus intervalos de confiança exatos ou a 95% são reportados no limiar de soma bilateral pré-especificado.
A análise ROC trata a pontuação somada bilateral do TEIA como um preditor contínuo; a AUC e o IC a 95% são calculados utilizando métodos não paramétricos.
Os valores preditivos positivos e negativos são reportados na prevalência observada.
A fiabilidade inter-avaliadores para a pontuação somada bilateral utiliza um CCI de efeitos aleatórios bidirecional, de concordância absoluta [CCI(2,1)], e a fiabilidade intra-avaliador utiliza um CCI de efeitos mistos bidirecional [CCI(3,1)] com intervalos de confiança a 95% derivados dos componentes de variância ANOVA; métricas de fiabilidade secundárias (kappa ponderado para notas ordinais por dedo) podem ser reportadas descritivamente.
Análises de sensibilidade pré-especificadas incluem: (a) exclusão de execuções de TEIA com desvio do protocolo (desvios de temperatura/tempo); (b) definições alternativas de janelas de temperatura; e (c) pontos de corte de classificação alternativos explorados descritivamente sem redefinir a análise primária.
Não é necessário teste de hipóteses para diferenças entre testes para o objetivo primário; se realizado, as comparações de AUCs utilizarão o método de DeLong.

Governança de dados, confidencialidade e arquivo Todos os dados do estudo são desidentificados no ponto de armazenamento; ficheiros de ligação que mapeiam StudyID para identificadores pessoais residem num diretório restrito separado, acessível apenas à equipa clínica.
As fotografias não contêm rostos ou marcas únicas além da pele da ponta dos dedos; anéis e verniz de unhas são removidos quando possível.
Os dados são retidos pelo período exigido pela política institucional e regulamentos locais.
O acesso ao conjunto de dados analítico final e ao código é restrito à equipa de análise; pedidos de dados desidentificados após publicação seguem a declaração de partilha de dados inserida noutro local do registo.

Avaliação de risco e reporte de segurança TEIA, TSQ e RCS são procedimentos não invasivos com risco mínimo (principalmente desconforto transitório ou maceração da pele).
Espera-se que eventos adversos relacionados com os testes sejam raros e leves; quaisquer eventos inesperados temporalmente relacionados com a execução do teste são documentados nos formulários de origem e reportados de acordo com a política institucional.
O estudo não utiliza um comité formal de monitorização de dados, dada a sua conceção de risco mínimo e não intervencionista.

Cronograma do estudo O recrutamento está em curso.
Os testes de linha de base e a aquisição de imagens ocorrem no dia da inscrição; a pontuação de fiabilidade ocorre dentro de 48 horas a 7 dias.
O bloqueio da base de dados está planeado pouco depois da data de conclusão primária antecipada.
O registo será atualizado à medida que os principais marcos forem atingidos (por exemplo, alterações no alvo de inscrição, datas de conclusão ou plano de análise).