Accuratezza Diagnostica del Test delle Rughe per Immersione in Acqua per la Neuropatia delle Fibre Sottili (WIWT-SFN)

Questo è uno studio diagnostico di accuratezza prospettico, monocentrico e osservazionale progettato per stimare le prestazioni del Water-Immersion Wrinkle Test (WIWT) nell'identificazione della neuropatia delle piccole fibre (SFN) negli adulti valutati da un reparto neuromuscolare. Lo standard di riferimento composito è una valutazione clinica specialistica coerente con la SFN insieme ad anomalie in almeno una scala clinica validata (Utah Early Neuropathy Scale [UENS] o modified Toronto Clinical Neuropathy Score [mTCNS]). Il Quantitative Sensory Testing (QST) e la Sympathetic Skin Response (SSR) sono ottenuti come test comparatori ma non fanno parte dello standard di riferimento. Lo studio aderisce ai principi STARD per la ricerca diagnostica di accuratezza e utilizza procedure operative predefinite per l'esecuzione del test, la raccolta dei dati e l'analisi.

Impostazione e flusso di lavoro dello studio I partecipanti vengono valutati nella clinica neuromuscolare di un ospedale terziario. Lo studio utilizza un design solo basale: tutti i test indice e comparatori vengono completati nello stesso giorno quando possibile. Una sessione di affidabilità separata per la valutazione delle immagini avviene tra 48 ore e 7 giorni dopo senza ulteriori visite del paziente. Il flusso di lavoro complessivo è: (1) confermare l'idoneità e ottenere il consenso; (2) completare l'esame neurologico standardizzato e le scale cliniche; (3) eseguire o verificare QST e SSR (indipendentemente dai risultati); (4) eseguire WIWT; (5) acquisire fotografie standardizzate delle punte delle dita; (6) valutazione indipendente delle immagini da parte di valutatori formati; (7) inserimento e validazione dei dati; (8) analisi statistica secondo il piano prestabilito.

Standard di riferimento (composito) Lo standard di riferimento integra il giudizio dello specialista neuromuscolare curante (storia ed esame) con almeno una scala clinica anormale tra UENS o mTCNS utilizzando le loro regole di punteggio pubblicate. Le scale sono somministrate secondo i loro manuali da personale formato sulle istruzioni del test e le convenzioni di punteggio. La classificazione dello standard di riferimento (SFN vs no SFN) è registrata in un modulo di adjudicazione dedicato. Gli operatori del test per WIWT, QST e SSR non hanno accesso alla classificazione di riferimento al momento del test.

Test indice: WIWT-conduzione tecnica I partecipanti sono seduti in posizione eretta. Entrambe le mani sono immerse, almeno fino alla piega interfalangea distale, in acqua per 15 minuti. Prima dell'immersione, la pelle viene verificata per essere pulita e completamente asciutta. Le mani sono mantenute rilassate (postura neutra delle dita) e le punte delle dita non devono premere contro le superfici del contenitore. Poiché non è disponibile un bagno termostaticamente controllato, l'immersione inizia a 43-44 °C con un raffreddamento passivo previsto di circa 2 °C ogni 5 minuti, mirando a una temperatura finale di circa 37-38 °C. La temperatura dell'acqua è misurata con il termometro di servizio a 0, 5, 10 e 15 minuti per confermare l'intervallo previsto. Nessuna acqua viene aggiunta o sostituita durante l'immersione. Un cronometro calibrato è utilizzato per cronometrare la procedura. Al termine, le mani vengono asciugate delicatamente e vengono ottenute fotografie standardizzate delle falangi distali palmari delle dita 2-5 di entrambe le mani. Le condizioni ambientali sono mantenute stabili (stanza interna, temperatura ambiente tipica, illuminazione indiretta) e registrate sul modulo sorgente.

Acquisizione e standardizzazione delle immagini Le fotografie sono scattate con la fotocamera digitale o lo smartphone della clinica seguendo un modello fisso: (a) distanza approssimativamente 20-25 cm dalle punte delle dita; (b) fotocamera allineata perpendicolarmente alla superficie palmare per minimizzare la parallasse; (c) illuminazione neutra e diffusa evitando ombre dure; (d) inclusione di un marcatore di scala di 1 cm all'interno dell'inquadratura; (e) blocco del fuoco sul cuscinetto distale di ciascuna punta delle dita. Le immagini grezze sono immediatamente riviste per sfocatura da movimento o errori di inquadratura e ripetute se necessario prima che il partecipante se ne vada. Le immagini sono memorizzate come JPEG o HEIC ad alta risoluzione (≥8 MP), trasferite sul drive istituzionale sicuro e rinominate automaticamente secondo una convenzione deterministica (StudyID_Mano_Lato_Dito_TempoPunto.ext). Nessun identificatore del paziente appare nei nomi dei file o nel contenuto delle immagini.

Rubrica di valutazione e formazione dei valutatori L'increspatura è valutata su una scala ordinale 0-4 per le dita 2-5 di ciascuna mano da valutatori formati che non sono coinvolti nella valutazione clinica di riferimento e sono reciprocamente ciechi ai risultati QST/SSR. I valutatori completano una breve formazione utilizzando un set curato di fotografie di esempio con etichette di consenso, seguita da un esercizio di calibrazione (≥20 immagini) con feedback fino al raggiungimento delle soglie di accordo predefinite. Per ciascun partecipante, vengono calcolate le somme per mano e viene derivato un punteggio sommato bilaterale; la soglia di classificazione bilaterale utilizza la regola prestabilita (anormale < 24; normale ≥ 24). Per il sottostudio di affidabilità, quattro valutatori valutano indipendentemente tutte le immagini due volte, separate da 48 ore a 7 giorni, con la seconda sessione presentata in ordine randomizzato per ridurre il richiamo. Il set di immagini utilizzato per la seconda sessione è identico al primo e non contiene nuove fotografie.

Test comparatori (QST e SSR) Il QST include le soglie di rilevamento termico e le soglie di vibrazione misurate con l'attrezzatura standard della clinica seguendo le istruzioni del produttore e le SOP del laboratorio locale, con i controlli giornalieri del dispositivo documentati nel registro. La SSR è registrata da elettrodi palmari con impostazioni di filtro standard e parametri di sweep; ampiezza e latenza sono estratte secondo le convenzioni del laboratorio. Gli operatori di QST e SSR sono indipendenti dal team WIWT e non accedono alle fotografie o ai punteggi WIWT.

Mitigazione del bias e cecità Per limitare i bias di revisione e incorporazione, lo standard di riferimento è definito a priori e non include i risultati di WIWT, QST o SSR. L'esaminatore WIWT è cieco alla classificazione di riferimento e alle letture QST/SSR; gli operatori QST e SSR sono ciechi l'uno all'altro e al WIWT; i valutatori delle immagini ricevono solo set di immagini codificati privi di metadati. L'ordine di WIWT rispetto a QST/SSR non è fisso ed è registrato per esplorare potenziali effetti dell'ordine. Tutto il codice di analisi e le regole decisionali (per esclusioni, gestione di pareggi e gestione di outlier) sono predefiniti.

Raccolta e gestione dei dati I dati sono catturati su moduli cartacei di case report (CRF) e trascritti in un database elettronico simile a REDCap ospitato sul server istituzionale con autenticazione utente, accesso basato su ruoli e tracce di audit complete. Il doppio inserimento dati è applicato alle variabili primarie (classificazione di riferimento, punteggio sommato WIWT, totali UENS/mTCNS); le discrepanze sono risolte da un terzo revisore utilizzando i documenti sorgente. Le regole di convalida dati automatizzate controllano gli intervalli (ad esempio, valori di temperatura a 0/5/10/15 minuti, durata del test = 15 ± 1 min, intervalli di punteggio 0-4 per dito), la consistenza interna (ad esempio, somma bilaterale uguale alla somma delle dita componenti) e i vincoli logici (ad esempio, nessun mancamento sia di "temperatura iniziale" che di "temperatura finale"). Un dizionario dati definisce nomi di variabili, formati, codici consentiti, derivazioni e controlli di modifica. Il versionamento è gestito a livello di database; tutte le modifiche dopo il blocco del database richiedono l'approvazione del controllo delle modifiche e generano una voce di audit.

Razionale della dimensione del campione La dimensione del campione pianificata è di circa 30 partecipanti, selezionati per fornire una precisione accettabile per le stime di sensibilità e specificità sotto caratteristiche operative plausibili (ad esempio, sensibilità ~0,80 e specificità ~0,70) con intervalli di confidenza bilaterali al 95% di circa ±0,10 sotto il mix di casi previsto. La dimensione del campione finale accoglie anche il sottostudio di affidabilità, assicurando che il numero di immagini e valutatori fornisca una precisione adeguata per i coefficienti di correlazione intraclasse (ICC) con ampiezze degli intervalli di confidenza ≤0,15 sotto le componenti di varianza attese.

Panoramica dell'analisi statistica Le analisi sono predefinite. Per l'analisi primaria di accuratezza diagnostica, il WIWT è valutato contro lo standard di riferimento composito. Sensibilità, specificità e i loro intervalli di confidenza esatti o al 95% sono riportati alla soglia di somma bilaterale predefinita. L'analisi ROC tratta il punteggio sommato bilaterale WIWT come predittore continuo; AUC e IC 95% sono calcolati utilizzando metodi non parametrici. I valori predittivi positivi e negativi sono riportati alla prevalenza osservata. L'affidabilità inter-valutatore per il punteggio sommato bilaterale utilizza un ICC a effetti casuali bilaterale, accordo assoluto [ICC(2,1)], e l'affidabilità intra-valutatore utilizza un ICC a effetti misti bilaterale [ICC(3,1)] con intervalli di confidenza al 95% derivati dalle componenti di varianza ANOVA; metriche di affidabilità secondarie (kappa ponderato per i voti ordinali per dito) possono essere riportate descrittivamente. Le analisi di sensibilità predefinite includono: (a) esclusione delle esecuzioni WIWT devianti dal protocollo (deviazioni temperatura/tempo); (b) definizioni alternative della finestra di temperatura; e (c) punti di taglio di classificazione alternativi esplorati descrittivamente senza ridefinire l'analisi primaria. Nessun test di ipotesi per differenze tra test è richiesto per l'obiettivo primario; se eseguito, i confronti delle AUC utilizzeranno il metodo di DeLong.

Governance dei dati, riservatezza e archiviazione Tutti i dati dello studio sono de-identificati al punto di archiviazione; i file di collegamento che mappano StudyID agli identificatori personali risiedono in una directory ristretta separata accessibile solo al team clinico. Le fotografie non contengono volti o segni unici oltre alla pelle delle punte delle dita; anelli e smalto per unghie sono rimossi quando possibile. I dati sono conservati per il periodo richiesto dalla politica istituzionale e dalle normative locali. L'accesso al set di dati analitico finale e al codice è limitato al team di analisi; le richieste di dati de-identificati dopo la pubblicazione seguono la dichiarazione di condivisione dei dati inserita altrove nel record.

Valutazione del rischio e segnalazione di sicurezza WIWT, QST e SSR sono procedure non invasive con rischio minimo (principalmente disagio transitorio o macerazione cutanea). Gli eventi avversi legati al test sono previsti rari e lievi; qualsiasi evento inaspettato temporalmente correlato all'esecuzione del test è documentato nei moduli sorgente e segnalato secondo la politica istituzionale. Lo studio non utilizza un comitato di monitoraggio dei dati formale data la sua progettazione a rischio minimo e non interventistica.

Cronologia dello studio Il reclutamento è in corso. Il test basale e l'acquisizione delle immagini avvengono il giorno dell'arruolamento; la valutazione di affidabilità avviene entro 48 ore a 7 giorni. Il blocco del database è pianificato poco dopo la data di completamento primario prevista. Il record sarà aggiornato man mano che vengono raggiunte le principali pietre miliari (ad esempio, cambiamenti nell'obiettivo di arruolamento, date di completamento o piano di analisi).