Hlavní klinické hodnocení neo-adjuvantní imunoterapie pro lokalizované nádory (NEOREM)

Kriteria pro zařazení:

1. Věk ≥ 12 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg nebo podle specifikace v podprotokolu.

2. Před zařazením do hlavního protokolu NEOREM musí pacienti podepsat písemný informovaný souhlas s profilací PORTRAIT výchozího stavu.

   Poznámka:

   • Pokud pacient není fyzicky schopen podat svůj písemný souhlas, může jej podepsat důvěryhodná osoba jeho/její volby, nezávislá na vyšetřovateli nebo zadavateli studie.
   • U pacientů ve věku > 12 a < 18 let je třeba navíc k souhlasu nezletilého a předchozím postupům získat specifický souhlas zákonných zástupců.

3. Lokalizovaný solidní maligní nádor, který je vhodný pro neoadjuvantní terapii a má nenaplněné lékařské potřeby týkající se přežití bez onemocnění, celkového přežití nebo kvality života.

   Poznámka: Specifické podprotokoly mohou zařazovat pacienty s neoperovatelnými nádory s cílem jejich zmenšení, aby se staly operovatelnými.

4. Měřitelné onemocnění (tj. alespoň jedno měřitelné ložisko podle RECIST v1.1 pro solidní nádory).
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mezi 0 a 2.
6. Pacienti schopní podstoupit odběr krve a biopsii nádoru.

7. Adekvátní funkce orgánů definovaná následujícími kritérii:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3,0 × ULN u účastníků s hepatocelulárním karcinomem (HCC) nebo se známým Gilbertovým syndromem, pokud je zvýšení převážně způsobeno nekonjugovaným bilirubinem.
   • ALT ≤ 3 × ULN; u jaterních metastáz ALT ≤ 5 × ULN
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/mm³ bez podání G-CSF nebo GM-CSF v rámci ≤ 2 týdnů před první dávkou zkušební léčby.
   • Trombocyty ≥ 100 000 buněk/mm³
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Albumin ≥ 30 g/L
   • Vypočítaná clearance kreatininu ≥ 50 mL/min/1,73 m²
8. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby.
9. Sexuálně aktivní WOCBP a mužští pacienti (a jejich partneři WOCBP) musí souhlasit s používáním dvou účinných metod antikoncepce, z nichž jedna je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a po dobu uvedenou v konkrétním podprotokolu po posledním podání studijního léku.
10. Pacient přihlášený k francouzskému systému sociálního zabezpečení.
11. Pacienti s duševní a právní způsobilostí plně souhlasit s podstoupením exploratorních postupů (odběrů krve a biopsií) před a během léčby (při výchozím PORTRAIT a jednou během léčby PORTRAIT).
12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstupování léčby, plánovaných návštěv a vyšetření, včetně sledování.

Kriteria pro vyloučení:

1. Onkologičtí pacienti s pokročilými stádii a/nebo vzdálenými metastázami (pokud nejde o léčitelnou oligometastatickou nemoc). Některé podprotokoly mohou zařazovat pacienty s lokoregionálními (N+) stádii vhodnými pro léčebné strategie s kurativním záměrem.
2. Život ohrožující alergie na některý z experimentálních produktů testovaných v podprotokolu, pro který je pacient způsobilý. V případě alergie na kontrastní látky by mělo být monitorování pacienta prováděno alternativními metodami (CT nebo MRI).
3. Anamnéza život ohrožujícího autoimunitního/imunitně zprostředkovaného zánětlivého onemocnění, včetně ale ne omezeno na těžkou kolitidu, pneumonitidu, Guillain-Barréův syndrom, antifosfolipidové syndromy a myokarditidu. Pacienti s anamnézou autoimunitní endokrinopatie (hypo/hyperthyreoiditida, diabetes mellitus 1. typu, …) a stabilní na hormonální substituční terapii jsou způsobilí pro studii. Pacienti s anamnézou vitiliga, alopecie areaty, kožní psoriázy a Sjögrenova syndromu stupně 1–2 jsou způsobilí.
4. Léčba systémovými dlouhodobými imunosupresivními léky, pokud není stanoveno jinak v konkrétních terapeutických podprotokolech. Tato imunosupresiva musí být vysazena alespoň 4 týdny před zařazením. Hormonální substituční terapie s fyziologickými dávkami hydrokortizonu je přijatelná.
5. Chemoterapie, hormonoterapie, radioterapie nebo imunoterapie nebo léčba monoklonálními protilátkami nebo malými inhibitory tyrozinkináz během posledních 4 týdnů nebo 5 poločasů (co je kratší) před léčbou studijními léky.
6. Podání živé, atenuované vakcíny do 4 týdnů před zařazením.
7. Radioterapie na vybraná RECIST cílová ložiska (pokud nebyla dokumentována progrese po radioterapii).
8. Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s předchozí léčbou z chemoterapie, cílené terapie a/nebo lokálních léčeb, která by mohla ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti testované terapie (pro předchozí onemocnění).
9. Pacienti s nádory v blízkosti dutých orgánů nebo hlavních cév s vysokým rizikem masivního krvácení a/nebo perforace.
10. Léčba jinými zkoumanými léky nebo léčba v jiné klinické studii během posledních 4 týdnů před zahájením terapie nebo souběžně se studií.
11. Vážná poranění a/nebo chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby s neúplným hojením ran a/nebo plánovaný velký chirurgický zákrok během období léčby ve studii.
12. Anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody v posledních 3 měsících.
13. Anamnéza významných kardiovaskulárních onemocnění (tj. supraventrikulární tachykardie, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu v posledních 12 měsících před zahájením studijní léčby, městnavé srdeční selhání > NYHA II, závažná srdeční arytmie, perikardiální výpotek).
14. Probíhající nekontrolovaná endokrinopatie. Starší endokrinopatie aktuálně stabilní na substituční terapii by neměla být ze studie vyloučena.
15. Další malignity v posledních 5 letech kromě bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla. Anamnéza lokálního karcinomu prostaty léčeného chirurgicky bez zvýšení PSA po operaci déle než 3 roky, nebo lokálního karcinomu prsu léčeného chirurgicky bez relapsu, nebo resekovaných nemuskulárně invazivních karcinomů močového měchýře jsou způsobilé.
16. Aktivní závažné infekce, zejména pokud vyžadují systémovou antibiotickou nebo antimikrobiální terapii. Je vyžadováno vymývání více než 3 týdny po posledním podání systémových antibiotik k obnovení mikrobiomu. Pacienti infikovaní HIV, ale s účinnou antiretrovirovou terapií a počtem CD4+ T-lymfocytů > 500/mm³ jsou způsobilí. Pacienti s anamnézou HBV nebo HCV, kteří jsou vyléčení a splňují kritéria funkce jater, jsou také způsobilí.
17. Gastrointestinální poruchy nebo abnormality, které by interferovaly s absorpcí studijního léku v případě, že je v podprotokolu, pro který je pacient vyšetřován, testován perorální lék.
18. Těhotenství nebo kojení.
19. Příjem houby Ganoderma Lucidum (také zvané „Reishi“) a/nebo bylinných přípravků a/nebo tradičních léků v posledních týdnech před zahájením zkušební léčby nebo souběžně se studií kvůli jejich potenciálu zvýšit nežádoucí účinky související s léčbou.
20. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické, geografické faktory, životní styl, chování, klinické nebo biologické parametry nebo prvky v minulé anamnéze pacientů, které by podle vyšetřovatele mohly bránit schopnosti studie přímo dosáhnout svých cílů, nebo nepřímo prostřednictvím dodržování léčby nebo sledování studie. Pacienti s aktivním alkoholismem a/nebo zneužíváním drog jsou vyloučeni.
21. Osoba zbavená svobody nebo pod ochrannou vazbou nebo opatrovnictvím.