Neoadiuwantowe Badanie Immunoterapii dla Zlokalizowanych Nowotworów (NEOREM)

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 12 lat z masą ciała co najmniej 40 kg lub zgodnie z określonymi w podprotokole.

2. Przed włączeniem do protokołu głównego NEOREM, pacjenci muszą podpisać pisemną świadomą zgodę na profilowanie PORTRAIT na początku badania.

   Uwaga:

   • Gdy pacjent jest fizycznie niezdolny do wyrażenia pisemnej zgody, zaufana osoba z jego/jej wyboru, niezależna od badacza lub sponsora, może potwierdzić podpisując zgodę pacjenta.
   • Dla pacjentów w wieku > 12 i < 18 lat, oprócz zgody niepełnoletniego i procedur wstępnych, należy uzyskać specyficzną zgodę od opiekunów prawnych.

3. Zlokalizowany nowotwór złośliwy, który kwalifikuje się do leczenia neoadjuwantowego i ma niezaspokojone potrzeby medyczne związane z przeżyciem wolnym od choroby, całkowitym przeżyciem lub jakością życia.

   Uwaga: Określone podprotokoły mogą rekrutować pacjentów z guzami nieoperacyjnymi w celu ich zmniejszenia do stanu operacyjnego.

4. Obecność mierzalnej choroby (tj. co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST w wersji 1.1 dla guzów litych).
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) między 0 a 2.
6. Pacjenci zdolni do poddania się procedurom pobierania krwi i biopsji guza.

7. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana przez następujące kryteria:

   • Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤3,0 × GGN u uczestników z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) lub znanym zespołem Gilberta, jeśli wzrost jest głównie spowodowany bilirubiną niezwiązaną.
   • ALT ≤ 3 × GGN; jeśli przerzuty do wątroby, ALT ≤ 5 × GGN
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/mm³ przy braku stosowania G-CSF lub GM-CSF w ciągu ≤2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
   • Płytki krwi ≥100 000 komórek/mm³
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Albumina ≥ 30 g/L
   • Klirens kreatyniny obliczony ≥50 mL/min/1,73 m²
8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny test ciążowy w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
9. Zarówno aktywne seksualnie kobiety WOCBP, jak i mężczyźni (oraz ich partnerki WOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, z których jedną jest metoda barierowa, lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej podczas badania oraz przez okres wskazany w konkretnym podprotokole po ostatnim podaniu leku w badaniu.
10. Pacjent objęty francuskim systemem zabezpieczenia społecznego.
11. Pacjenci z psychiczną i prawną zdolnością do pełnej zgody na poddanie się procedurom eksploracyjnym (pobieranie krwi i biopsje) przed i w trakcie leczenia (na początku PORTRAIT i raz w trakcie leczenia PORTRAIT).
12. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez czas trwania badania, w tym poddania się leczeniu, zaplanowanym wizytom i badaniom, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z zaawansowanymi stadiami nowotworu i/lub odległymi przerzutami (chyba że jest to uleczalna choroba oligometastatyczna). Niektóre podprotokoły mogą rekrutować pacjentów ze stadiami regionalnymi (N+) podatnymi na strategie o intencji leczniczej.
2. Każda zagrażająca życiu alergia na jeden z badanych produktów w podprotokole, do którego pacjent jest kwalifikowany. W przypadku alergii na środki kontrastowe, monitorowanie pacjenta należy przeprowadzać metodami alternatywnymi (zarówno tomografia komputerowa, jak i MRI).
3. Wywiad zagrażającej życiu choroby autoimmunologicznej/zapalnej o podłożu immunologicznym, w tym, ale nie tylko, ciężkiego zapalenia jelita grubego, zapalenia płuc, zespołu Guillain-Barré, zespołów antyfosfolipidowych i zapalenia mięśnia sercowego. Pacjenci z wywiadem autoimmunologicznej endokrynopatii (niedoczynność/nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1, …) i stabilni na terapii zastępczej hormonami są kwalifikowani do badania. Pacjenci z wywiadem bielactwa, łysienia plackowatego, łuszczycy skóry i zespołu Sjögrena stopnia 1-2 są kwalifikowani.
4. Leczenie długotrwałymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, chyba że określono inaczej w konkretnych terapeutycznych podprotokołach. Leki immunosupresyjne muszą być odstawione co najmniej 4 tygodnie przed rekrutacją. Dopuszczalna jest terapia zastępcza hormonami w dawkach fizjologicznych hydrokortyzonu.
5. Chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia lub immunoterapia lub terapia przeciwciałami monoklonalnymi lub małymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu ostatnich 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (co jest krótsze) przed leczeniem lekami w badaniu.
6. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją.
7. Radioterapia wybranych zmian docelowych według RECIST (chyba że udokumentowano progresję po radioterapii).
8. Utrzymywanie się klinicznie istotnej toksyczności związanej z leczeniem z poprzedniej chemioterapii, terapii celowanej i/lub leczenia miejscowego, które mogłoby utrudnić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności testowanej terapii (dla poprzedniej choroby).
9. Pacjenci z rozwijającymi się guzami w pobliżu jam lub głównych naczyń krwionośnych z wysokim ryzykiem masywnego krwawienia i/lub perforacji.
10. Leczenie innymi lekami badawczymi lub leczenie w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii lub jednocześnie z badaniem.
11. Poważne urazy i/lub operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu z niepełnym gojeniem się ran i/lub planowana poważna operacja w okresie leczenia w badaniu.
12. Wywiad klinicznie istotnego krwotocznego lub zakrzepowo-zatorowego zdarzenia w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
13. Wywiad istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. częstoskurcz nadkomorowy, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, wywiad zawału w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, zastoinowa niewydolność serca > NYHA II, poważna arytmia serca, wysięk osierdziowy).
14. Trwająca niekontrolowana endokrynopatia. Dawna endokrynopatia obecnie stabilna z terapią zastępczą nie powinna być wykluczana z badania.
15. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, oprócz raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Wywiad miejscowego raka prostaty leczonego chirurgicznie dłużej niż 3 lata bez wzrostu PSA od operacji, lub miejscowego raka piersi leczonego chirurgicznie bez nawrotu, lub wyciętych nieinwazyjnych mięśniowo raków pęcherza moczowego kwalifikują do badania.
16. Aktywne poważne infekcje, szczególnie jeśli wymagają ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub terapii przeciwdrobnoustrojowej. Wymagany jest okres wypłukania ponad 3 tygodni po ostatniej ogólnoustrojowej antybiotykoterapii, aby umożliwić odtworzenie mikrobiomu. Pacjenci zakażeni HIV, ale mający skuteczną terapię antyretrowirusową i liczbę komórek CD4+ >500/mm³ są kwalifikowani. Pacjenci z wywiadem HBV lub HCV, którzy są wyleczeni i spełniają kryteria funkcji wątroby, również są kwalifikowani.
17. Zaburzenia lub nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które zakłócałyby wchłanianie leku badawczego w przypadku, gdy w podprotokole, do którego pacjent jest kwalifikowany, testowany jest lek doustny.
18. Ciaża lub karmienie piersią.
19. Spożycie grzyba Ganoderma Lucidum (zwanego również "Reishi") i/lub środków ziołowych i/lub tradycyjnych leków w ciągu ostatnich tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu lub jednocześnie z badaniem ze względu na ich potencjał zwiększania działań niepożądanych związanych z leczeniem.
20. Jakiekolwiek psychologiczne, rodzinne, socjologiczne, geograficzne czynniki, styl życia, zachowanie, parametry kliniczne lub biologiczne lub elementy w przeszłości medycznej pacjentów, które, według badacza, mogłyby uniemożliwić badaniu bezpośrednie osiągnięcie jego celów lub pośrednio poprzez przestrzeganie leczenia lub obserwację w badaniu. Pacjenci z aktywnym alkoholizmem i/lub nadużywaniem narkotyków są wykluczeni.
21. Osoba pozbawiona wolności lub pod opieką lub kuratelą.