Estudo Principal de Imunoterapia Neo-adjuvante para Cancros Localizados (NEOREM)

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 12 anos com pelo menos 40 kg de peso corporal ou conforme especificado no subprotocolo.

2. Antes da inclusão no protocolo principal NEOREM, os doentes devem ter assinado um consentimento informado por escrito para a caracterização basal PORTRAIT.

   Nota:

   • Quando o doente está fisicamente incapaz de dar o seu consentimento por escrito, uma pessoa de confiança da sua escolha, independente do investigador ou do promotor, pode confirmar assinando o consentimento do doente.
   • Para doentes com idade entre > 12 e < 18 anos, deve ser obtido consentimento específico dos tutores legais, além do consentimento do menor e dos procedimentos anteriores.

3. Malignidade sólida localizada que seja elegível para receber terapia neoadjuvante e que tenha necessidades médicas não satisfeitas relacionadas com sobrevivência livre de doença, sobrevivência global ou qualidade de vida.

   Nota: Subprotocolos específicos podem incluir doentes com tumores inoperáveis com o objetivo de reduzir o estadio para se tornarem operáveis.

4. Ter uma doença mensurável (ou seja, pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 para tumores sólidos).
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2.
6. Doentes aptos a realizar procedimentos de colheita de sangue e biópsia tumoral.

7. Função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ULN, ou ≤3,0 ULN em participantes com carcinoma hepatocelular (HCC) ou síndrome de Gilbert conhecida, se o aumento for predominantemente devido a bilirrubina não conjugada.
   • ALT ≤ 3 x ULN; se metástases hepáticas ALT ≤ 5 x ULN
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/mm³ na ausência de G-CSF ou GM-CSF dentro de ≤2 semanas antes da primeira dose do tratamento do ensaio.
   • Plaquetas ≥100 000 células/mm³
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Albumina ≥ 30 g/L
   • Clearance de creatinina calculado ≥50 mL/min/1,73 m²
8. Mulheres em idade fértil (MIF) devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento.
9. Tanto as MIF sexualmente ativas como os doentes do sexo masculino (e as suas parceiras MIF) devem concordar em usar dois métodos de contraceção eficazes, um deles sendo um método de barreira física, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e pelo período indicado no subprotocolo específico após a última administração do medicamento do estudo.
10. Doente afiliado ao regime de segurança social francês.
11. Doentes com capacidade mental e legal para consentir totalmente para a realização dos procedimentos exploratórios (colheitas de sangue e biópsias) antes e durante o tratamento (na caracterização basal PORTRAIT e uma vez durante o tratamento PORTRAIT).
12. O doente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante a duração do ensaio, incluindo submeter-se ao tratamento e às visitas programadas, e exames incluindo seguimento.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes oncológicos com estadios avançados e/ou metástases à distância (a menos que seja doença oligometastática curável). Alguns subprotocolos podem incluir doentes com estadios locorregionais (N+) passíveis de estratégias de intenção curativa.
2. Qualquer alergia com risco de vida a um dos produtos experimentais testados no subprotocolo para o qual o doente é elegível. Em caso de alergia a meios de contraste, a monitorização do doente deve ser realizada com métodos alternativos (ambos TAC ou RM).
3. História de doença autoimune/inflamatória mediada pelo sistema imunitário com risco de vida, incluindo mas não limitado a colite grave, pneumonite, síndrome de Guillain-Barré, síndromes antifosfolipídicos e miocardite. Doentes com história de endocrinopatia autoimune (hipo/hipertiroidite, diabetes mellitus tipo 1, …) e que estão estáveis com terapia de substituição hormonal são elegíveis para o estudo. Doentes com história de vitiligo, alopecia areata, psoríase cutânea e síndrome de Sjogren grau 1-2 são elegíveis.
4. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistémicos a longo prazo, salvo indicação em contrário nos subprotocolos terapêuticos específicos. Esses fármacos imunossupressores devem ter sido interrompidos pelo menos 4 semanas antes da inscrição. Terapia de substituição hormonal com doses fisiológicas de hidrocortisona é aceitável.
5. Quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia ou imunoterapia ou terapia com anticorpos monoclonais ou inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas nas últimas 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do tratamento com os fármacos do ensaio.
6. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição.
7. Radioterapia para a(s) lesão(ões) alvo RECIST escolhida(s) (a menos que tenha sido documentada progressão após radioterapia).
8. Persistência de toxicidade clinicamente relevante relacionada com tratamento anterior de quimioterapia, terapia dirigida e/ou tratamentos locais que possam prejudicar a avaliação de segurança ou eficácia da terapia testada (para doença anterior).
9. Doentes com tumores em evolução próximos a cavidades ou grandes vasos sanguíneos com alto risco de hemorragia maciça e/ou perfuração.
10. Tratamento com outros fármacos em investigação ou tratamento em outro ensaio clínico nas últimas 4 semanas antes do início da terapia ou concomitantemente com o ensaio.
11. Lesões maiores e/ou cirurgia nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo com cicatrização incompleta e/ou cirurgia maior planeada durante o período de tratamento do estudo.
12. História de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 3 meses.
13. História de doenças cardiovasculares significativas (ou seja, taquicardia supraventricular, hipertensão não controlada, angina instável, história de enfarte nos últimos 12 meses antes do início do tratamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA II, arritmia cardíaca grave, derrame pericárdico).
14. Endocrinopatia não controlada em curso. Endocrinopatia antiga atualmente estável com terapia de substituição não deve ser excluída do ensaio.
15. Outras malignidades nos últimos 5 anos além de carcinoma de células basais da pele ou carcinoma in situ do colo do útero. Uma história de mais de 3 anos de cancro da próstata local tratado por cirurgia e sem elevação de PSA desde a cirurgia, ou carcinoma da mama local tratado por cirurgia sem recidiva ou cancros da bexiga não invasivos do músculo ressecados são elegíveis.
16. Infeções graves ativas, em particular se requererem terapia antibiótica ou antimicrobiana sistémica. É necessário um período de wash-out de mais de 3 semanas após os últimos antibióticos sistémicos para permitir a reconstituição do microbioma. Doentes infetados pelo VIH, mas com terapia antirretroviral eficaz e contagens de células T CD4+ >500/mm³ são elegíveis. Doentes com história de VHB ou VHC que estejam curados e tenham critérios de função hepática elegíveis também são elegíveis.
17. Distúrbios ou anomalias gastrointestinais que possam interferir com a absorção do fármaco do estudo no caso de um fármaco oral ser testado no subprotocolo para o qual o doente é rastreado.
18. Gravidez ou amamentação.
19. Ingestão de cogumelo Ganoderma Lucidum (também chamado "Reishi") e/ou remédios à base de plantas e/ou medicamentos tradicionais nas últimas semanas antes do início do tratamento do ensaio ou concomitantemente com o ensaio devido ao seu potencial para aumentar eventos adversos relacionados com o tratamento.
20. Quaisquer fatores psicológicos, familiares, sociológicos, geográficos, estilo de vida, comportamento, parâmetros clínicos ou biológicos ou elementos no historial médico passado dos doentes que, de acordo com o investigador, possam impedir a capacidade do ensaio de alcançar diretamente os seus objetivos, ou indiretamente através da observância do tratamento ou seguimento do estudo. Doentes com alcoolismo ativo e/ou abuso de drogas são excluídos.
21. Pessoa privada de liberdade ou sob custódia ou tutela protetora.