Bezpečnost a účinnost imunoterapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CAR-T) při léčbě refrakterní membránové nefropatie

Kriteria zařazení:

• 1) Potvrzení primární membránové nefropatie (PMN) renální biopsií; 2) Středně riziková nebo vysoce riziková rMN;

  1. Definice středního rizika: eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m², 24hodinová proteinurie > 3,5 g/d a pokles proteinurie není více než 50 % do 6 měsíců od zahájení inhibitorů renin-angiotenzinového systému (RASi);

  2. Definice vysokého rizika: eGFR < 60 ml/min/1,73m² a/nebo přetrvávající proteinurie > 8 g/d déle než 6 měsíců; nebo normální eGFR s proteinurií > 3,5 g/d a pokles proteinurie není více než 50 % do 6 měsíců od zahájení RASi a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

     Sérový albumin < 25 g/l, PLA2Rab > 50 RU/ml, močový α1-mikroglobulin > 40 μg/min, močový IgG > 1 μg/min, močový β2-mikroglobulin > 250 mg/d, koeficient selekce (clearance IgG/clearance albuminu) > 0,20;

  3. Definice rMN: Po absolvování adekvátní a plné (≥6 měsíců) standardní první linie imunosupresivní terapie (včetně, ale ne omezeno na: glukokortikoid + cyklofosfamid (CTX) režim, inhibitor kalcineurinu [CNI] nebo rituximab (RTX)) je splněna kterákoli z následujících podmínek:

Protilátka anti-PLA2R zůstává trvale pozitivní s vysokým titrem nebo nevykazuje významný pokles.

U pacientů s negativní protilátkou anti-PLA2R trvá nefrotický syndrom (24hodinová proteinurie > 3,5 g, sérový albumin < 30 g/l); pokles 24hodinové proteinurie < 50 % 3) Pacienti ve věku ≥ 18 let; 4) Klíčové funkce orgánů splňují následující požadavky: Renální funkce: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m²; Jaterní funkce: ALT a AST ≤ 2,5× horní hranice normálu (ULN), celkový bilirubin ≤ 1,5× ULN; Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; srdeční selhání NYHA funkční třídy I nebo II; žádné klinicky významné arytmie vyžadující intervenci (např. komorová tachykardie, komorová [síňová] fibrilace, úplný atrioventrikulární blok atd.). Žádný akutní koronární syndrom, cévní mozková příhoda, disekce aorty nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody v posledních 6 měsících.

Respirační funkce: Pulzní oxymetrie > 92 % ve stavu bez kyslíkové závislosti.

5) Plné porozumění účelu, rizikům a přínosům studie, dobrovolná účast ve studii a podepsání písemného informovaného souhlasu (pacientem samotným a jeho zákonným zástupcem, pokud je to vhodné).

Kriteria vyloučení:

• 1) Sekundární membránová nefropatie (např. způsobená SLE, nádory, léky, infekcemi atd.); 2) Aktivní bakteriální, plísňové nebo virové (kromě běžného nachlazení/chřipky) infekce vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu; aktivní plicní tuberkulóza; nebo pozitivní virologická sérologie, splňující kterékoli z následujících kritérií: HBsAg (+) a/nebo HBcAb (+) s HBV DNA > dolní mez detekce; HCV Ab (+) a HCV RNA (+); HIV Ab (+); Aktivní EBV/CMV infekce: EBV IgM (+) nebo EBV-DNA > normální hodnota; CMV IgM (+) nebo CMV-DNA > normální hodnota; protilátka proti Treponema pallidum (TP) pozitivní (aktivní infekce je třeba vyhodnotit).

  3) Závažné komorbidity/základní onemocnění, jako jsou: nekontrolovaná hypertenze (např. přetrvávající systolický tlak > 160 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg); nekontrolovaný diabetes mellitus (HbA1c > 8 % nebo náhodná glykémie ≥ 11,1 mmol/l) nebo diabetická nefropatie; anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie v posledních 6 měsících; anamnéza aktivního peptického vředu a/nebo gastrointestinálního krvácení v posledních 6 měsících; vrozená nebo získaná těžká imunodeficience (např. HIV, primární imunodeficience); závažná onemocnění centrálního nervového systému (např. katastrofický antifosfolipidový syndrom, nekontrolovaná epilepsie); nebo terminální selhání orgánů nezpůsobené PMN; 4) Anamnéza maligních nádorů: Anamnéza maligních nádorů v posledních 5 letech, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního/spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku a karcinomu štítné žlázy; 5) Vyloučení na základě léčebné anamnézy, splňující kterékoli z následujících kritérií: Předchozí podání jakékoli buněčné terapie (např. terapie mezenchymálními kmenovými buňkami, transplantace hematopoetických kmenových buněk atd.) Podstoupení velkého chirurgického výkonu do 24 týdnů před zařazením nebo plánovaný chirurgický výkon do 24 týdnů po zařazení; Plánovaná transplantace ledviny do 3 let; Anamnéza zneužívání návykových látek 6) Účast na jiných intervenčních klinických studiích do 3 měsíců před zařazením; 7) Těhotné nebo kojící ženy 8) Neschopnost porozumět studii nebo poskytnout informovaný souhlas (např. těžká těžká těžká demence, duševní onemocnění); 9) Jakékoli stavy, které podle posouzení vyšetřovatele mohou zvýšit rizika, narušit hodnocení nebo ovlivnit compliance.