Sécurité et efficacité de l'immunothérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) dans le traitement de la néphropathie membraneuse réfractaire

Critères d'inclusion :

• 1) Confirmé comme néphropathie membraneuse primaire (PMN) par biopsie rénale ; 2) rMN à risque modéré ou élevé ;

  1. Définition du risque modéré : DFGe ≥ 90 ml/min/1,73m², protéinurie des 24 heures > 3,5g/j, et la réduction de la protéinurie ne dépasse pas 50 % dans les 6 mois suivant la prise d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine (ISRA) ;

  2. Définition du risque élevé : DFGe < 60 ml/min/1,73m² et/ou protéinurie persistante > 8g/j pendant plus de 6 mois ; ou DFGe normal avec protéinurie > 3,5g/j, et la réduction de la protéinurie ne dépasse pas 50 % dans les 6 mois suivant la prise d'ISRA, et au moins une des conditions suivantes est remplie :

     Albumine sérique < 25g/L, PLA2Rab > 50 RU/ml, α1-microglobuline urinaire > 40 µg/min, IgG urinaire > 1 µg/min, β2-microglobuline urinaire > 250 mg/j, coefficient de criblage (clairance IgG/clairance albumine) > 0,20 ;

  3. Définition de rMN : Après avoir reçu un traitement immunosuppresseur standard de première ligne adéquat et complet (≥6 mois) (incluant, mais sans s'y limiter : corticostéroïdes + cyclophosphamide (CTX), inhibiteur de la calcineurine [ICN], ou rituximab (RTX)), une des conditions suivantes est remplie :

Les anticorps anti-PLA2R restent constamment positifs avec un titre élevé ou ne montrent pas de diminution significative.

Pour les patients avec anticorps anti-PLA2R négatifs, ils présentent continuellement un syndrome néphrotique (protéinurie des 24 heures > 3,5g, albumine sérique < 30g/L) ; réduction de la protéinurie des 24 heures < 50 % 3) Patients âgés ≥ 18 ans ; 4) Les fonctions des organes clés répondent aux exigences suivantes : Fonction rénale : DFGe ≥ 30 ml/min/1,73m² ; Fonction hépatique : ALT et AST ≤ 2,5×limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale ≤ 1,5×LSN ; Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle NYHA I ou II ; pas d'arythmies cliniquement significatives nécessitant une intervention (ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation [auriculaire] ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, etc.). Aucun syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral, dissection aortique, ou autre événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire dans les 6 derniers mois.

Fonction respiratoire : Saturation pulsée en oxygène > 92 % en état non dépendant de l'oxygène.

5) Comprendre pleinement l'objectif, les risques et les bénéfices de l'étude, participer volontairement à l'étude, et signer un formulaire de consentement éclairé écrit (par le patient lui-même et son tuteur légal, le cas échéant).

Critères d'exclusion :

• 1) Néphropathie membraneuse secondaire (ex. causée par un lupus érythémateux systémique, tumeurs, médicaments, infections, etc.) ; 2) Infections bactériennes, fongiques ou virales actives (à l'exception du rhume/grippe) nécessitant un traitement antibiotique intraveineux ; tuberculose pulmonaire active ; ou sérologie virale positive, répondant à l'un des critères suivants : AgHBs (+) et/ou Ac anti-HBc (+) avec ADN du VHB > limite inférieure de détection ; Ac anti-VHC (+) et ARN du VHC (+) ; Ac anti-VIH (+) ; Infection active à EBV/CMV : IgM anti-EBV (+) ou ADN-EBV > valeur normale ; IgM anti-CMV (+) ou ADN-CMV > valeur normale ; anticorps anti-Tréponema pallidum (TP) positif (une infection active doit être évaluée).

  3) Comorbidités/maladies sous-jacentes graves, telles que : hypertension non contrôlée (ex. pression artérielle systolique persistante > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ; diabète sucré non contrôlé (HbA1c > 8 % ou glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/L) ou néphropathie diabétique ; antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 derniers mois ; antécédent d'ulcère peptique actif et/ou de saignement gastro-intestinal dans les 6 derniers mois ; immunodéficience congénitale ou acquise sévère (ex. VIH, maladies d'immunodéficience primaire) ; maladies graves du système nerveux central (ex. syndrome catastrophique des antiphospholipides, épilepsie non contrôlée) ; ou défaillance d'organe terminale non causée par la PMN ; 4) Antécédent de tumeurs malignes : Antécédent de tumeurs malignes dans les 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire/spinocellulaire de la peau guéri, du carcinome in situ du col de l'utérus et du cancer de la thyroïde ; 5) Exclusion basée sur les antécédents de traitement, répondant à l'un des critères suivants : Avoir déjà reçu toute thérapie cellulaire (ex. thérapie par cellules souches mésenchymateuses, transplantation de cellules souches hématopoïétiques, etc.) ; Avoir subi une chirurgie majeure dans les 24 semaines avant l'inclusion, ou planifier une chirurgie dans les 24 semaines après l'inclusion ; Planifier une transplantation rénale dans les 3 ans ; Antécédent d'abus de substances 6) Avoir participé à d'autres essais cliniques interventionnels dans les 3 mois avant l'inclusion ; 7) Femmes enceintes ou allaitantes 8) Incapacité à comprendre l'étude ou à fournir un consentement éclairé (ex. démence sévère, maladie mentale) ; 9) Toute condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, peut augmenter les risques, interférer avec les évaluations, ou affecter l'observance.