Seguridad y Eficacia de la Inmunoterapia con Células T con Receptor de Antígeno Quimérico (CAR-T) en el Tratamiento de la Nefropatía Membranosa Refractaria

Criterios de inclusión:

• 1) Confirmación de nefropatía membranosa primaria (NMP) mediante biopsia renal; 2) NMP de riesgo moderado o alto;

  1. Definición de riesgo moderado: TFGe ≥ 90 ml/min/1.73m², proteinuria de 24 horas > 3.5 g/d, y la reducción de la proteinuria no supera el 50% dentro de los 6 meses de recibir inhibidores del sistema renina-angiotensina (ISRA);

  2. Definición de riesgo alto: TFGe < 60 ml/min/1.73m² y/o proteinuria persistente > 8 g/d durante más de 6 meses; o TFGe normal con proteinuria > 3.5 g/d, y la reducción de la proteinuria no supera el 50% dentro de los 6 meses de recibir ISRA, y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

     Albúmina sérica < 25 g/L, PLA2Rab > 50 RU/mL, α1-microglobulina urinaria > 40 µg/min, IgG urinaria > 1 µg/min, β2-microglobulina urinaria > 250 mg/d, coeficiente de cribado (aclaramiento de IgG/aclaramiento de albúmina) > 0.20;

  3. Definición de NMP: Después de recibir terapia inmunosupresora estándar de primera línea adecuada y completa (≥6 meses) (incluyendo, pero no limitado a: régimen de glucocorticoides + ciclofosfamida (CTX), inhibidor de la calcineurina [ICN] o rituximab (RTX)), se cumple cualquiera de las siguientes condiciones:

El anticuerpo anti-PLA2R permanece persistentemente positivo con título alto o no muestra una disminución significativa.

Para pacientes con anticuerpo anti-PLA2R negativo, presentan continuamente síndrome nefrótico (proteinuria de 24 horas > 3.5 g, albúmina sérica < 30 g/L); reducción de la proteinuria de 24 horas < 50% 3) Pacientes de edad ≥ 18 años; 4) Las funciones de los órganos clave cumplen los siguientes requisitos: Función renal: TFGe ≥ 30 ml/min/1.73m²; Función hepática: ALT y AST ≤ 2.5×límite superior normal (LSN), bilirrubina total ≤ 1.5×LSN; Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; insuficiencia cardíaca con clase funcional NYHA I o II; sin arritmias clínicamente significativas que requieran intervención (ej., taquicardia ventricular, fibrilación [auricular] ventricular, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, etc.). Sin síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, disección aórtica u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en los últimos 6 meses.

Función respiratoria: Saturación de oxígeno en pulso > 92% en estado no dependiente de oxígeno.

5) Comprensión completa del propósito, riesgos y beneficios del estudio, participación voluntaria en el estudio y firma del formulario de consentimiento informado por escrito (por el propio paciente y su tutor legal, si corresponde).

Criterios de exclusión:

• 1) Nefropatía membranosa secundaria (ej., causada por LES, tumores, fármacos, infecciones, etc.); 2) Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas (excluyendo resfriado/gripe común) que requieran tratamiento antibiótico intravenoso; tuberculosis pulmonar activa; o serología viral positiva, cumpliendo cualquiera de los siguientes criterios: HBsAg (+) y/o HBcAb (+) con ADN del VHB > límite inferior de detección; Ac contra VHC (+) y ARN del VHC (+); Ac contra VIH (+); Infección activa por VEB/CMV: IgM contra VEB (+) o ADN del VEB > valor normal; IgM contra CMV (+) o ADN del CMV > valor normal; anticuerpo contra Treponema pallidum (TP) positivo (se debe evaluar infección activa).

  3) Comorbilidades/enfermedades subyacentes graves, como: hipertensión no controlada (ej., presión sistólica persistente > 160 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg); diabetes mellitus no controlada (HbA1c > 8% o glucosa en sangre aleatoria ≥ 11.1 mmol/L) o nefropatía diabética; antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar en los últimos 6 meses; antecedentes de úlcera péptica activa y/o hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses; inmunodeficiencia grave congénita o adquirida (ej., VIH, enfermedades de inmunodeficiencia primaria); enfermedades graves del sistema nervioso central (ej., síndrome antifosfolípido catastrófico, epilepsia no controlada); o fallo orgánico en etapa terminal no causado por NMP; 4) Antecedentes de tumores malignos: Antecedentes de tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular/escamoso de piel curado, carcinoma cervical in situ y cáncer de tiroides; 5) Exclusión basada en antecedentes de tratamiento, cumpliendo cualquiera de los siguientes criterios: Recepción previa de cualquier terapia celular (ej., terapia con células madre mesenquimales, trasplante de células madre hematopoyéticas, etc.) Haberse sometido a cirugía mayor dentro de las 24 semanas antes de la inscripción, o planificar someterse a cirugía dentro de las 24 semanas después de la inscripción; Planificar someterse a trasplante de riñón dentro de 3 años; Antecedentes de abuso de sustancias 6) Haber participado en otros ensayos clínicos de intervención dentro de los 3 meses antes de la inscripción; 7) Mujeres embarazadas o en período de lactancia 8) Incapacidad para comprender el estudio o proporcionar consentimiento informado (ej., demencia grave severa, enfermedad mental); 9) Cualquier condición que, según el criterio del investigador, pueda aumentar los riesgos, interferir con las evaluaciones o afectar el cumplimiento.