Bezpieczeństwo i skuteczność terapii komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T) w leczeniu opornej nefropatii błoniastej

Kryteria włączenia:

• 1) Potwierdzone pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek z błonami (PMN) na podstawie biopsji nerki; 2) rMN o umiarkowanym lub wysokim ryzyku;

  1. Definicja umiarkowanego ryzyka: eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m², dobowe białkomocz > 3,5 g/d, a redukcja białkomoczu nie przekracza 50% w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania inhibitorów układu renina-angiotensyna (RASi);

  2. Definicja wysokiego ryzyka: eGFR < 60 ml/min/1,73m² i/lub utrzymujący się białkomocz > 8 g/d przez ponad 6 miesięcy; lub prawidłowy eGFR z białkomoczem > 3,5 g/d, a redukcja białkomoczu nie przekracza 50% w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania RASi, i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

     Albumina w surowicy < 25 g/L, PLA2Rab > 50 RU/ml, Moczowy α1-mikroglobulina > 40 μg/min, Moczowy IgG > 1 μg/min, Moczowy β2-mikroglobulina > 250 mg/d, Współczynnik przesączania (klirens IgG/klirens albuminy) > 0,20;

  3. Definicja rMN: Po otrzymaniu adekwatnej i pełnej (≥6 miesięcy) standardowej immunosupresyjnej terapii pierwszego rzutu (w tym, ale nie ograniczając się do: schemat glikokortykoid + cyklofosfamid (CTX), inhibitor kalcyneuryny [CNI] lub rytuksymab (RTX)), spełniony jest którykolwiek z poniższych warunków:

Przeciwciała anty-PLA2R pozostają stale dodatnie z wysokim mianem lub nie wykazują znaczącego spadku.

Dla pacjentów z ujemnym wynikiem przeciwciał anty-PLA2R, którzy stale prezentują zespół nerczycowy (dobowe białkomocz > 3,5 g, albumina w surowicy < 30 g/L); redukcja dobowe białkomoczu < 50% 3) Pacjenci w wieku ≥ 18 lat; 4) Kluczowe funkcje narządów spełniają następujące wymagania: Funkcja nerek: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m²; Funkcja wątroby: ALT i AST ≤ 2,5× górnej granicy normy (GGN), bilirubina całkowita ≤ 1,5× GGN; Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; niewydolność serca w klasie czynnościowej NYHA I lub II; brak klinicznie istotnych arytmii wymagających interwencji (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór [przedsionków], blok przedsionkowo-komorowy III stopnia itp.). Brak ostrego zespołu wieńcowego, udaru, rozwarstwienia aorty lub innych zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Funkcja oddechowa: Nasycenie tlenem krwi tętniczej > 92% w stanie nie wymagającym tlenoterapii.

5) Pełne zrozumienie celu, ryzyka i korzyści badania, dobrowolny udział w badaniu i podpisanie pisemnej świadomej zgody (przez samego pacjenta i jego opiekuna prawnego, jeśli dotyczy).

Kryteria wykluczenia:

• 1) Wtórne kłębuszkowe zapalenie nerek z błonami (np. spowodowane przez SLE, nowotwory, leki, infekcje itp.); 2) Aktywne infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe (z wyłączeniem przeziębienia/grypy) wymagające leczenia dożylnymi antybiotykami; aktywna gruźlica płuc; lub dodatnia serologia wirusowa, spełniająca którykolwiek z poniższych kryteriów: HBsAg (+) i/lub HBcAb (+) z HBV DNA > dolna granica wykrywalności; HCV Ab (+) i HCV RNA (+); HIV Ab (+); Aktywna infekcja EBV/CMV: EBV IgM (+) lub EBV-DNA > wartość normalna; CMV IgM (+) lub CMV-DNA > wartość normalna; przeciwciała przeciwko krętkowi bladego (TP) dodatnie (konieczna ocena aktywności infekcji).

  3) Ciężkie choroby współistniejące/podstawowe, takie jak: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (np. utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg); niekontrolowana cukrzyca (HbA1c > 8% lub glikemia przygodna ≥ 11,1 mmol/L) lub nefropatia cukrzycowa; wywiad objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy; wywiad aktywnej choroby wrzodowej i/lub krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; wrodzony lub nabyty ciężki niedobór odporności (np. HIV, pierwotne choroby niedoboru odporności); ciężkie choroby ośrodkowego układu nerwowego (np. katastroficzny zespół antyfosfolipidowy, niekontrolowana padaczka); lub schyłkowa niewydolność narządów nie spowodowana przez PMN; 4) Wywiad nowotworów złośliwych: Wywiad nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego/płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ i raka tarczycy; 5) Wykluczenie na podstawie wywiadu leczenia, spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów: Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek terapii komórkowej (np. terapia mezenchymalnymi komórkami macierzystymi, przeszczepienie komórek krwiotwórczych itp.) Przebycie dużej operacji w ciągu 24 tygodni przed rekrutacją lub planowanie operacji w ciągu 24 tygodni po rekrutacji; Planowanie przeszczepienia nerki w ciągu 3 lat; Wywiad nadużywania substancji 6) Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją; 7) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią 8) Niezdolność do zrozumienia badania lub udzielenia świadomej zgody (np. ciężka, ciężka, ciężka demencja, choroba psychiczna); 9) Jakiekolwiek warunki, które według oceny badacza mogą zwiększać ryzyko, zakłócać oceny lub wpływać na zgodność.