Veiligheid en werkzaamheid van chimere antigeenreceptor T-celimmunotherapie (CAR-T) bij de behandeling van refractaire membraneuze nefropathie

Inclusiecriteria:

• 1) Bevestigd als primaire membraannefropathie (PMN) door nierbiopsie; 2) Matig-risico of hoog-risico rMN;

  1. Definitie van matig risico: eGFR ≥ 90 ml/min/1.73m², 24-uurs urine-eiwit > 3,5g/d, en de afname in urine-eiwit is niet meer dan 50% binnen 6 maanden na ontvangst van renine-angiotensinesysteemremmers (RASi);

  2. Definitie van hoog risico: eGFR < 60 ml/min/1.73m² en/of aanhoudende proteinurie > 8g/d gedurende meer dan 6 maanden; of normale eGFR met proteinurie > 3,5g/d, en de afname in urine-eiwit is niet meer dan 50% binnen 6 maanden na ontvangst van RASi, en ten minste één van de volgende voorwaarden is vervuld:

     Serumalbumine < 25g/L PLA2Rab>50 RU/ml, Urine α1-microglobuline > 40 μg/min Urine IgG > 1 μg/min, Urine β2-microglobuline > 250 mg/d Screeningscoëfficiënt (IgG-clearance/albumine-clearance) > 0,20;

  3. Definitie van rMN: Na ontvangst van adequate en volledige (≥6 maanden) standaard eerstelijns immunosuppressieve therapie (inclusief maar niet beperkt tot: glucocorticosteroïde + cyclofosfamide (CTX) regime, calcineurineremmer [CNI], of rituximab (RTX)), is aan een van de volgende voorwaarden voldaan:

Anti-PLA2R-antilichaam blijft persistent positief met hoge titer of vertoont geen significante afname.

Voor patiënten met negatief anti-PLA2R-antilichaam, vertonen zij continu nefrotisch syndroom (24-uurs urine-eiwit > 3,5g, serumalbumine < 30g/L); 24-uurs urine-eiwitafname < 50% 3)Patiënten van ≥ 18 jaar; 4)Belangrijke orgaanfuncties voldoen aan de volgende vereisten: Nierfunctie: eGFR≥30 ml/min/1.73m²; Leverfunctie: ALT en AST ≤2,5×bovengrens normaal (ULN), totaal bilirubine ≤1,5×ULN; Hartfunctie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF)≥50%; hartfalen met NYHA functionele klasse I of II; geen klinisch significante aritmieën die interventie vereisen (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire [atriale] fibrillatie, derdegraads atrioventriculair blok, enz.). Geen acuut coronair syndroom, beroerte, aortadissectie, of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden.

Respiratoire functie: Pols zuurstofverzadiging > 92% in een niet-zuurstofafhankelijke staat.

5) Volledig begrip van het doel, de risico's en voordelen van de studie, vrijwillige deelname aan de studie, en ondertekening van een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (door de patiënt zelf en hun wettelijke voogd, indien van toepassing).

Exclusiecriteria:

• 1) Secundaire membraannefropathie (bijv. veroorzaakt door SLE, tumoren, geneesmiddelen, infecties, enz.); 2) Actieve bacteriële, schimmel- of virale (exclusief verkoudheid/griep) infecties die intraveneuze antibioticabehandeling vereisen; actieve longtuberculose; of positieve virale serologie, voldoen aan een van de volgende criteria: HBsAg (+) en/of HBcAb (+) met HBV DNA > ondergrens detectie; HCV Ab (+) en HCV RNA (+); HIV Ab (+); Actieve EBV/CMV-infectie: EBV IgM (+) of EBV-DNA > normale waarde; CMV IgM (+) of CMV-DNA > normale waarde; Treponema pallidum (TP) antilichaam positief (actieve infectie moet worden geëvalueerd).

  3) Ernstige comorbiditeiten/onderliggende ziekten, zoals: ongecontroleerde hypertensie (bijv. aanhoudende systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg); ongecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 8% of willekeurige bloedglucose ≥11,1 mmol/L) of diabetische nefropathie; geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 6 maanden; geschiedenis van actieve peptische ulcus en/of gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 6 maanden; aangeboren of verworven ernstige immunodeficiëntie (bijv. HIV, primaire immunodeficiëntieziekten); ernstige centrale zenuwstelselaandoeningen (bijv. catastrofaal antifosfolipidensyndroom, ongecontroleerde epilepsie); of eindstadium orgaanfalen niet veroorzaakt door PMN; 4) Geschiedenis van maligne tumoren: Een geschiedenis van maligne tumoren binnen 5 jaar, behalve genezen basaal/plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, en schildklierkanker; 5) Uitsluiting op basis van behandelingsgeschiedenis, voldoen aan een van de volgende criteria: Eerder ontvangen van elke celtherapie (bijv. mesenchymale stamceltherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie, enz.) Grote chirurgie ondergaan binnen 24 weken voor inclusie, of planning om chirurgie te ondergaan binnen 24 weken na inclusie; Planning om niertransplantatie te ondergaan binnen 3 jaar; Geschiedenis van middelenmisbruik 6) Deelgenomen aan andere interventionele klinische onderzoeken binnen 3 maanden voor inclusie; 7) Zwangere of zogende vrouwen 8) Onvermogen om de studie te begrijpen of geïnformeerde toestemming te geven (bijv. ernstige ernstige ernstige dementie, psychische aandoening); 9) Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, risico's kan verhogen, beoordelingen kan verstoren of therapietrouw kan beïnvloeden.