Безопасность и эффективность иммунотерапии химерными антигенными рецепторами T-клеток (CAR-T) в лечении рефрактерной мембранозной нефропатии

Критерии включения:

• 1) Подтверждение первичного мембранозного нефрита (ПМН) по данным биопсии почки; 2) Мембранозный нефрит с умеренным или высоким риском (рМН);

  1. Определение умеренного риска: СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73м², суточная протеинурия > 3,5 г/сут, и снижение протеинурии не превышает 50% в течение 6 месяцев приёма ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (РАСИ);

  2. Определение высокого риска: СКФ < 60 мл/мин/1,73м² и/или стойкая протеинурия > 8 г/сут более 6 месяцев; или нормальная СКФ с протеинурией > 3,5 г/сут, и снижение протеинурии не превышает 50% в течение 6 месяцев приёма РАСИ, и выполнено хотя бы одно из следующих условий:

     Сывороточный альбумин < 25 г/л, PLA2Rab > 50 RU/мл, Мочевой α1-микроглобулин > 40 мкг/мин, Мочевой IgG > 1 мкг/мин, Мочевой β2-микроглобулин > 250 мг/сут, Коэффициент селективности (клиренс IgG / клиренс альбумина) > 0,20;

  3. Определение рМН: После получения адекватной и полной (≥6 месяцев) стандартной терапии первой линии иммуносупрессантами (включая, но не ограничиваясь: схема глюкокортикоиды + циклофосфамид (ЦТХ), ингибитор кальциневрина [ИКН] или ритуксимаб (РТХ)), выполнено любое из следующих условий:

Антитела к PLA2R остаются стойко положительными с высоким титром или не показывают значительного снижения.

Для пациентов с отрицательными антителами к PLA2R, у них постоянно присутствует нефротический синдром (суточная протеинурия > 3,5 г, сывороточный альбумин < 30 г/л); снижение суточной протеинурии < 50%. 3) Пациенты в возрасте ≥ 18 лет; 4) Ключевые функции органов соответствуют следующим требованиям: Функция почек: СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73м²; Функция печени: АЛТ и АСТ ≤ 2,5×верхней границы нормы (ВГН), общий билирубин ≤ 1,5×ВГН; Функция сердца: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; сердечная недостаточность по NYHA функционального класса I или II; отсутствие клинически значимых аритмий, требующих вмешательства (например, желудочковая тахикардия, желудочковая [предсердная] фибрилляция, атриовентрикулярная блокада III степени и т.д.). Отсутствие острого коронарного синдрома, инсульта, расслоения аорты или других сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение последних 6 месяцев.

Функция дыхания: Насыщение крови кислородом по пульсоксиметрии > 92% в состоянии без кислородной зависимости.

5) Полностью понимают цель, риски и преимущества исследования, добровольно участвуют в исследовании и подписывают письменное информированное согласие (самим пациентом и его законным представителем, если применимо).

Критерии исключения:

• 1) Вторичный мембранозный нефрит (например, вызванный СКВ, опухолями, лекарствами, инфекциями и т.д.); 2) Активные бактериальные, грибковые или вирусные (за исключением обычной простуды/гриппа) инфекции, требующие внутривенного лечения антибиотиками; активный туберкулёз лёгких; или положительная вирусная серология, соответствующая любому из следующих критериев: HBsAg (+) и/или HBcAb (+) с ДНК HBV > нижнего предела обнаружения; HCV Ab (+) и РНК HCV (+); HIV Ab (+); Активная инфекция ВЭБ/ЦМВ: IgM к ВЭБ (+) или ДНК ВЭБ > нормы; IgM к ЦМВ (+) или ДНК ЦМВ > нормы; положительные антитела к бледной трепонеме (ТП) (необходимо оценить активность инфекции).

  3) Тяжёлые сопутствующие заболевания/фоновые состояния, такие как: неконтролируемая артериальная гипертензия (например, стойкое систолическое давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.); неконтролируемый сахарный диабет (HbA1c > 8% или случайный уровень глюкозы ≥ 11,1 ммоль/л) или диабетическая нефропатия; наличие симптомного тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии в анамнезе в течение последних 6 месяцев; наличие активной пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе в течение последних 6 месяцев; врождённый или приобретённый тяжёлый иммунодефицит (например, ВИЧ, первичные иммунодефицитные заболевания); тяжёлые заболевания центральной нервной системы (например, катастрофический антифосфолипидный синдром, неконтролируемая эпилепсия); или терминальная стадия органной недостаточности, не вызванная ПМН; 4) Анамнез злокачественных новообразований: Наличие злокачественных новообразований в анамнезе в течение 5 лет, за исключением излеченного базальноклеточного/плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ и рака щитовидной железы; 5) Исключение на основании истории лечения, соответствующее любому из следующих критериев: Предыдущее получение любой клеточной терапии (например, мезенхимальная стволовая клеточная терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и т.д.) Проведение крупной хирургической операции в течение 24 недель до включения или планирование операции в течение 24 недель после включения; Планирование трансплантации почки в течение 3 лет; Наличие наркомании в анамнезе 6) Участие в других интервенционных клинических испытаниях в течение 3 месяцев до включения; 7) Беременные или кормящие женщины 8) Неспособность понять исследование или дать информированное согласие (например, тяжёлая деменция, психическое заболевание); 9) Любые состояния, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, повлиять на оценку или снизить приверженность лечению.