Sikkerhed og effekt af chimært antigen receptor T-celleimmunterapi (CAR-T) i behandlingen af refraktær membranøs nefropati

Inklusionskriterier:

• 1) Bekræftet som primær membranøs nefropati (PMN) ved nyrebiopsi; 2) Moderat- eller højrisiko rMN;

  1. Definition af moderat risiko: eGFR ≥ 90 ml/min/1.73m², 24-timers urinprotein > 3,5g/d, og reduktionen i urinprotein er ikke mere end 50% inden for 6 måneder efter modtagelse af renin-angiotensinsystemhæmmere (RASi);

  2. Definition af høj risiko: eGFR < 60 ml/min/1.73m² og/eller vedvarende proteinuri > 8g/d i mere end 6 måneder; eller normal eGFR med proteinuri > 3,5g/d, og reduktionen i urinprotein er ikke mere end 50% inden for 6 måneder efter modtagelse af RASi, og mindst én af følgende betingelser er opfyldt:

     Serumalbumin < 25g/L PLA2Rab>50 RU/ml, Urin α1-mikroglobulin > 40 μg/min Urin IgG > 1 μg/min, Urin β2-mikroglobulin > 250 mg/d Screeningskoefficient (IgG-klaring/albumin-klaring) > 0,20;

  3. Definition af rMN: Efter at have modtaget tilstrækkelig og fuld kursus (≥6 måneder) standard første-linjes immunosuppressiv terapi (inklusive, men ikke begrænset til: glukokortikoid + cyclophosphamid (CTX)-regime, calcineurinhæmmer [CNI] eller rituximab (RTX)), er en af følgende betingelser opfyldt:

Anti-PLA2R-antistof forbliver vedvarende positivt med høj titer eller viser ingen signifikant nedgang.

For patienter med negativt anti-PLA2R-antistof, presenterer de kontinuerligt nefrotisk syndrom (24-timers urinprotein > 3,5g, serumalbumin < 30g/L); 24-timers urinproteinreduktion < 50% 3) Patienter i alderen ≥ 18 år; 4) Nøgleorganfunktioner opfylder følgende krav: Nyrefunktion: eGFR≥30 ml/min/1.73m²; Leverfunktion: ALT og AST ≤2,5×øvre normalgrænse (ULN), totalt bilirubin ≤1,5×ULN; Hjertefunktion: Venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF)≥50%; hjerteinsufficiens med NYHA funktionsklasse I eller II; ingen klinisk signifikante arytmier, der kræver intervention (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær [atriel] fibrillering, tredjegrads atrioventrikulær blokering, etc.). Ingen akut koronarsyndrom, apopleksi, aortaaneurisme eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser inden for de sidste 6 måneder.

Respirationsfunktion: Pulsoximetri > 92% i en ikke-ilt-afhængig tilstand.

5) Har en fuld forståelse af studiet formål, risici og fordele, deltager frivilligt i studiet og underskriver et skriftligt informeret samtykke (af patienten selv og deres juridiske værge, hvis relevant).

Eksklusionskriterier:

• 1) Sekundær membranøs nefropati (f.eks. forårsaget af SLE, tumorer, lægemidler, infektioner, etc.); 2) Aktiv bakteriell, svampe- eller viral (undtagen almindelig forkølelse/influenza) infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling; aktiv lungetuberkulose; eller positiv viral serologi, der opfylder en af følgende kriterier: HBsAg (+) og/eller HBcAb (+) med HBV DNA > nedre detektionsgrænse; HCV Ab (+) og HCV RNA (+); HIV Ab (+); Aktiv EBV/CMV-infektion: EBV IgM (+) eller EBV-DNA > normalværdi; CMV IgM (+) eller CMV-DNA > normalværdi; Treponema pallidum (TP)-antistof positiv (aktiv infektion skal evalueres).

  3) Alvorlige komorbiditeter/underliggende sygdomme, såsom: ukontrolleret hypertension (f.eks. vedvarende systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg); ukontrolleret diabetes mellitus (HbA1c > 8% eller tilfældigt blodsukker ≥11,1 mmol/L) eller diabetisk nefropati; historie for symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de sidste 6 måneder; historie for aktiv peptisk ulcer og/eller gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder; medfødt eller erhvervet svær immundefekt (f.eks. HIV, primære immundefektsygedomme); svære centralnervesystem-sygdomme (f.eks. katastrofal antiphospholipid-syndrom, ukontrolleret epilepsi); eller endestadie organsvigt ikke forårsaget af PMN; 4) Historik for ondartede svulster: En historik for ondartede svulster inden for 5 år, undtagen helbredt basal/squamous cell carcinoma i huden, cervical carcinoma in situ, og thyreoideacancer; 5) Eksklusion baseret på behandlingshistorik, der opfylder en af følgende kriterier: Tidligere modtagelse af enhver celleterapi (f.eks. mesenchymalt stamcellete-rapi, hæmatopoietisk stamcelletransplantation, etc.) Har gennemgået større kirurgi inden for 24 uger før inklusion, eller planlægger at gennemgå kirurgi inden for 24 uger efter inklusion; Planlægger at gennemgå nyretransplantation inden for 3 år; Historik for stofmisbrug 6) Har deltaget i andre interventionsstudier inden for 3 måneder før inklusion; 7) Gravid eller ammende kvinder 8) Manglende evne til at forstå studiet eller give informeret samtykke (f.eks. svær demens, psykisk sygdom); 9) Enhver tilstand, som efter forskerens skøn kan øge risici, forstyrre vurderinger eller påvirke compliance.