Segurança e Eficácia da Imunoterapia com Células T com Recetor de Antigénio Quimérico (CAR-T) no Tratamento da Nefropatia Membranosa Refratária

Critérios de Inclusão:

• 1) Confirmado como nefropatia membranosa primária (PMN) por biópsia renal; 2) rMN de risco moderado ou alto;

  1. Definição de risco moderado: TFGe ≥ 90 ml/min/1,73m², proteinúria de 24 horas > 3,5g/d, e a redução na proteinúria não é superior a 50% dentro de 6 meses após receber inibidores do sistema renina-angiotensina (RASi);

  2. Definição de risco alto: TFGe < 60 ml/min/1,73m² e/ou proteinúria persistente > 8g/d por mais de 6 meses; ou TFGe normal com proteinúria > 3,5g/d, e a redução na proteinúria não é superior a 50% dentro de 6 meses após receber RASi, e pelo menos uma das seguintes condições é cumprida:

     Albumina sérica < 25g/L, PLA2Rab > 50 RU/mL, α1-microglobulina urinária > 40 µg/min, IgG urinária > 1 µg/min, β2-microglobulina urinária > 250 mg/d, coeficiente de seleção (clearance de IgG/clearance de albumina) > 0,20;

  3. Definição de rMN: Após receber terapia imunossupressora de primeira linha padrão adequada e completa (≥6 meses) (incluindo, mas não limitado a: regime de glucocorticóide + ciclofosfamida (CTX), inibidor da calcineurina [CNI], ou rituximab (RTX)), qualquer uma das seguintes condições é cumprida:

O anticorpo anti-PLA2R permanece persistentemente positivo com título elevado ou não mostra diminuição significativa.

Para doentes com anticorpo anti-PLA2R negativo, apresentam continuamente síndrome nefrótica (proteinúria de 24 horas > 3,5g, albumina sérica < 30g/L); redução da proteinúria de 24 horas < 50% 3) Doentes com idade ≥ 18 anos; 4) As funções dos órgãos principais cumprem os seguintes requisitos: Função renal: TFGe ≥ 30 ml/min/1,73m²; Função hepática: ALT e AST ≤ 2,5×limite superior do normal (LSN), bilirrubina total ≤ 1,5×LSN; Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; insuficiência cardíaca com classe funcional NYHA I ou II; sem arritmias clinicamente significativas que necessitem de intervenção (ex.: taquicardia ventricular, fibrilação ventricular [auricular], bloqueio atrioventricular de terceiro grau, etc.). Sem síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, dissecção da aorta, ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares nos últimos 6 meses.

Função respiratória: Saturação de oxigénio no pulso > 92% em estado não dependente de oxigénio.

5) Compreender plenamente o propósito, riscos e benefícios do estudo, participar voluntariamente no estudo, e assinar um formulário de consentimento informado por escrito (pelo próprio doente e pelo seu tutor legal, se aplicável).

Critérios de Exclusão:

• 1) Nefropatia membranosa secundária (ex.: causada por LES, tumores, fármacos, infeções, etc.); 2) Infeções bacterianas, fúngicas ou virais ativas (excluindo constipação/gripe comum) que necessitem de tratamento antibiótico intravenoso; tuberculose pulmonar ativa; ou sorologia viral positiva, cumprindo qualquer um dos seguintes critérios: HBsAg (+) e/ou HBcAb (+) com DNA do VHB > limite inferior de deteção; Ab do VHC (+) e RNA do VHC (+); Ab do VIH (+); Infeção ativa por EBV/CMV: IgM do EBV (+) ou DNA do EBV > valor normal; IgM do CMV (+) ou DNA do CMV > valor normal; anticorpo Treponema pallidum (TP) positivo (infeção ativa precisa de ser avaliada).

  3) Comorbilidades/doenças de base graves, tais como: hipertensão não controlada (ex.: pressão arterial sistólica persistente > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg); diabetes mellitus não controlado (HbA1c > 8% ou glicémia aleatória ≥ 11,1 mmol/L) ou nefropatia diabética; história de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses; história de úlcera péptica ativa e/ou hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses; imunodeficiência grave congénita ou adquirida (ex.: VIH, doenças de imunodeficiência primária); doenças graves do sistema nervoso central (ex.: síndrome catastrófica do antifosfolípido, epilepsia não controlada); ou falência de órgão em fase terminal não causada por PMN; 4) História de tumores malignos: Uma história de tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular/espinocelular da pele curado, carcinoma cervical in situ e cancro da tiroide; 5) Exclusão com base no histórico de tratamento, cumprindo qualquer um dos seguintes critérios: Ter recebido previamente qualquer terapia celular (ex.: terapia com células estaminais mesenquimais, transplante de células estaminais hematopoiéticas, etc.) Ter sido submetido a cirurgia maior nas 24 semanas anteriores à inscrição, ou planear ser submetido a cirurgia nas 24 semanas após a inscrição; Planear ser submetido a transplante renal dentro de 3 anos; História de abuso de substâncias 6) Ter participado noutros ensaios clínicos intervencionais nos 3 meses anteriores à inscrição; 7) Mulheres grávidas ou a amamentar 8) Incapacidade de compreender o estudo ou fornecer consentimento informado (ex.: demência grave grave grave, doença mental); 9) Quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam aumentar riscos, interferir com avaliações, ou afetar a adesão.