Säkerhet och effekt av chimerisk antigenreceptor T-cellsimmunterapi (CAR-T) vid behandling av refraktär membranös nefropati

Inklusionskriterier:

• 1) Bekräftad primär membranös nefropati (PMN) genom njurbiopsi; 2) Mellanrisk eller högrisk rMN;

  1. Definition av mellanrisk: eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m², 24-timmars urinprotein > 3,5 g/d, och minskningen av urinprotein är inte mer än 50 % inom 6 månader efter att ha fått renin-angiotensinsystemhämmare (RASi);

  2. Definition av högrisk: eGFR < 60 ml/min/1,73m² och/eller ihållande proteinuri > 8 g/d i mer än 6 månader; eller normal eGFR med proteinuri > 3,5 g/d, och minskningen av urinprotein är inte mer än 50 % inom 6 månader efter att ha fått RASi, och minst ett av följande villkor är uppfyllt:

     Serumalbumin < 25 g/L PLA2Rab>50 RU/ml, Urin α1-mikroglobulin > 40 μg/min Urin IgG > 1 μg/min, Urin β2-mikroglobulin > 250 mg/d Screeningskoefficient (IgG-clearance/albumin-clearance) > 0,20;

  3. Definition av rMN: Efter att ha fått adekvat och fullständig (≥6 månader) standardbehandling med första linjens immunosuppressiv terapi (inklusive men inte begränsat till: glukokortikoid + cyklofosfamid (CTX)-regim, kalcineurinhämmare [CNI], eller rituximab (RTX)), är något av följande villkor uppfyllt:

Anti-PLA2R-antikropp förblir ihållande positiv med hög titel eller visar ingen signifikant minskning.

För patienter med negativ anti-PLA2R-antikropp, fortsätter de att uppvisa nefrotiskt syndrom (24-timmars urinprotein > 3,5 g, serumalbumin < 30 g/L); 24-timmars urinproteinminskning < 50 % 3) Patienter i åldern ≥ 18 år; 4) Nyckelorganfunktioner uppfyller följande krav: Njurfuntion: eGFR≥30 ml/min/1,73m²; Leverfunktion: ALT och AST ≤2,5×övre normalgräns (ULN), total bilirubin ≤1,5×ULN; Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF)≥50 %; hjärtsvikt med NYHA-funktionsklass Ⅰ eller Ⅱ; inga kliniskt signifikanta arytmier som kräver intervention (t.ex. ventrikeltakykardi, ventrikel- [förmaks-]flimmer, tredjegrads atrioventrikulärt block, etc.). Inget akut koronart syndrom, stroke, aortadissektion eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser inom de senaste 6 månaderna.

Respiratorisk funktion: Pulsoxymetrisättning > 92 % i ett icke-syrebundet tillstånd.

5) Har full förståelse för studiens syfte, risker och fördelar, deltar frivilligt i studien och undertecknar ett skriftligt informerat samtycke (av patienten själv och deras lagliga förmyndare, om tillämpligt).

Exklusionskriterier:

• 1) Sekundär membranös nefropati (t.ex. orsakad av SLE, tumörer, läkemedel, infektioner, etc.); 2) Aktiv bakteriell, svamp- eller virusinfektion (exklusive förkylning/influensa) som kräver intravenös antibiotikabehandling; aktiv lungsot; eller positiv virusserologi, uppfyller något av följande kriterier: HBsAg (+) och/eller HBcAb (+) med HBV-DNA > nedre detektionsgräns; HCV-Ab (+) och HCV-RNA (+); HIV-Ab (+); Aktiv EBV/CMV-infektion: EBV-IgM (+) eller EBV-DNA > normalt värde; CMV-IgM (+) eller CMV-DNA > normalt värde; Treponema pallidum (TP)-antikropp positiv (aktiv infektion behöver utvärderas).

  3) Allvarliga komorbiditeter/bakomliggande sjukdomar, såsom: okontrollerad hypertoni (t.ex. ihållande systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg); okontrollerad diabetes mellitus (HbA1c > 8 % eller slumpmässigt blodsocker ≥11,1 mmol/L) eller diabetisk nefropati; historia av symtomgivande djup ventrombos eller lungemboli inom de senaste 6 månaderna; historia av aktiv peptiskt sår och/eller gastrointestinal blödning inom de senaste 6 månaderna; medfödd eller förvärvad svår immunbrist (t.ex. HIV, primära immunbristsjukdomar); svåra centrala nervsystemssjukdomar (t.ex. katastrofalt antifosfolipidsyndrom, okontrollerad epilepsi); eller slutstadieorgansvikt som inte orsakats av PMN; 4) Malignitetshistoria: Malignitetshistoria inom 5 år, förutom botad basocellulär/plattcellscancer i huden, cervikal carcinoma in situ och sköldkörtelcancer; 5) Exklusion baserat på behandlingshistoria, uppfyller något av följande kriterier: Tidigare fått någon cellterapi (t.ex. mesenkymal stamcellsterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation, etc.) Har genomgått större kirurgi inom 24 veckor före inkludering, eller planerar att genomgå kirurgi inom 24 veckor efter inkludering; Planerar att genomgå njurtransplantation inom 3 år; Historia av substansmissbruk 6) Har deltagit i andra interventionsstudier inom 3 månader före inkludering; 7) Gravida eller ammande kvinnor 8) Oförmåga att förstå studien eller ge informerat samtycke (t.ex. svår, svår, svår demens, psykisk sjukdom); 9) Alla tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan öka risker, störa utvärderingar eller påverka följsamhet.