Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy (CAR-T):n Turvallisuus ja Tehokkuus Refraktaarisen MembranousNephropathy:n Hoidossa

Inkluusio-kriteerit:

• 1) Munuaistoiminnan biopsialla vahvistettu primaarinen membraanin nefropatia (PMN); 2) Keskiriskinen tai korkeariskinen rMN;

  1. Keskiriskin määritelmä: eGFR ≥ 90 ml/min/1.73m², 24 tunnin virtsaproteiini > 3,5 g/d, ja virtsaproteiinin väheneminen ei ole yli 50 % 6 kuukauden aikana renini-angiotensiini-järjestelmän estäjiä (RASi) saaneilla;

  2. Korkeariskin määritelmä: eGFR < 60 ml/min/1.73m² ja/tai jatkuva proteinuria > 8 g/d yli 6 kuukauden ajan; tai normaali eGFR proteinuriassa > 3,5 g/d, ja virtsaproteiinin väheneminen ei ole yli 50 % 6 kuukauden aikana RASi:ta saaneilla, ja ainakin yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

     Seerumin albumiini < 25 g/L, PLA2Rab > 50 RU/ml, Virtsan α1-mikroglobuliini > 40 µg/min, Virtsan IgG > 1 µg/min, Virtsan β2-mikroglobuliini > 250 mg/d, Seulontakerroin (IgG:n klirens/albumiinin klirens) > 0,20;

  3. rMN:n määritelmä: Saatuaan riittävän ja täyden kurssin (≥6 kuukautta) standardia ensimmäisen linjan immunosuppressiivista hoitoa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: glukokortikoidi + syklofosfamidi (CTX) -hoito, kalsineuriinin estäjä [CNI] tai rituksimabi (RTX)), täyttyy jokin seuraavista ehdoista:

Anti-PLA2R-vasta-aine pysyy jatkuvasti positiivisena korkealla titrillä tai ei näytä merkittävää laskua.

Potilaille, joilla on negatiivinen anti-PLA2R-vasta-aine, heillä on jatkuvasti nefroottinen oireyhtymä (24 tunnin virtsaproteiini > 3,5 g, seerumin albumiini < 30 g/L); 24 tunnin virtsaproteiinin väheneminen < 50 % 3) Potilaat ikääntyneet ≥ 18 vuotta; 4) Keskeisten elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset: Munuaistoiminto: eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m²; Maksatoiminto: ALT ja AST ≤ 2,5 × yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN; Sydämen toiminto: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; sydämen vajaatoiminta NYHA-toiminnallisella luokalla I tai II; ei kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä, jotka vaativat interventiota (esim. kammiotakykardia, kammio- (atrio-)fibrillaatio, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokkaus jne.). Ei akuuttia sepelvaltimoiden oireyhtymää, aivohalvausta, aortan dissektiota tai muita sydän- ja verisuonisairauksia viimeisen 6 kuukauden aikana.

Hengitystoiminto: Pulssioksisaturaatio > 92 % hapenkäyttöriippumattomassa tilassa.

5) Täysi ymmärrys tutkimuksen tarkoituksesta, riskeistä ja hyödyistä, vapaaehtoinen osallistuminen tutkimukseen ja kirjallisen tietoisen suostumuksen allekirjoittaminen (potilaan itsensä ja hänen laillisen huoltajansa toimesta, jos sovellettavissa).

Ekskluusio-kriteerit:

• 1) Sekundaarinen membraanin nefropatia (esim. SLE:n, kasvainten, lääkkeiden, infektioiden aiheuttama); 2) Aktiiviset bakteeri-, sieni- tai virustartunnat (lukuun ottamatta tavallista flunssaa/influenssaa), jotka vaativat laskimonsisäistä antibioottihoidonta; aktiivinen keuhkotuberkuloosi; tai positiivinen virusserologia, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä: HBsAg (+) ja/tai HBcAb (+) HBV DNA > alaraja; HCV Ab (+) ja HCV RNA (+); HIV Ab (+); Aktiivinen EBV/CMV-infektio: EBV IgM (+) tai EBV-DNA > normaaliarvo; CMV IgM (+) tai CMV-DNA > normaaliarvo; Treponema pallidum (TP) -vasta-aine positiivinen (aktiivinen infektio on arvioitava).

  3) Vakavat komorbiditeetit/perussairaudet, kuten: hallitsematon hypertensio (esim. jatkuva systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg); hallitsematon diabetes (HbA1c > 8 % tai satunnaisverensokeri ≥ 11,1 mmol/L) tai diabeten nefropatia; oireellisen syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia viimeisen 6 kuukauden aikana; aktiivisen mahahaavan ja/tai ruoansulatuskanavan verenvuodon historia viimeisen 6 kuukauden aikana; synnynnäinen tai hankittu vakava immunipuutos (esim. HIV, primaariset immunipuutosairaudet); vakavat keskushermoston sairaudet (esim. katastrofaalinen antifosfolipidi-oireyhtymä, hallitsematon epilepsia); tai loppuvaiheen elinvaurio, joka ei johdu PMN:sta; 4) Pahanlaatuisten kasvainten historia: Pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parantuneita ihon basal/squamös solukarsinoomia, kohdunkaulan paikallista karsinoomia ja kilpirauhassyöpää; 5) Ekskluusio hoitohistoriaan perustuen, täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä: Aiemmin saanut mitä tahansa soluterapiaa (esim. mesenkymaaliset kantasolut, hematopoieettinen kantasolusiirto jne.) Suuren leikkauksen läpikäynyt 24 viikkoa ennen rekrytointia, tai suunnitteilla leikkaus 24 viikon sisällä rekrytoinnin jälkeen; Suunnitteilla munuaissiirto 3 vuoden sisällä; Päihderiippuvuuden historia 6) Osallistunut muihin interventiivisiin kliinisiin tutkimuksiin 3 kuukautta ennen rekrytointia; 7) Raskaana olevat tai imettävät naiset 8) Kyvyttömyys ymmärtää tutkimusta tai antaa tietoinen suostumus (esim. vakava dementia, mielisairaus); 9) Mitkä tahansa olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan saattavat lisätä riskejä, häiritä arviointeja tai vaikuttaa yhteistyöhaluun.