Sicurezza ed Efficacia dell'Immunoterapia con Cellule T del Recettore Chimerico dell'Antigene (CAR-T) nel Trattamento della Nefropatia Membranosa Refrattaria

Criteri di inclusione:

• 1) Confermata come nefropatia membranosa primaria (PMN) mediante biopsia renale; 2) rMN a rischio moderato o alto;

  1. Definizione di rischio moderato: eGFR ≥ 90 ml/min/1.73m², proteine urinarie delle 24 ore > 3.5g/d, e la riduzione delle proteine urinarie non è superiore al 50% entro 6 mesi dall'assunzione di inibitori del sistema renina-angiotensina (RASi);

  2. Definizione di alto rischio: eGFR < 60 ml/min/1.73m² e/o proteinuria persistente > 8g/d per più di 6 mesi; o eGFR normale con proteinuria > 3.5g/d, e la riduzione delle proteine urinarie non è superiore al 50% entro 6 mesi dall'assunzione di RASi, e almeno una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

     Albumina sierica < 25g/L PLA2Rab>50 RU/mL, α1-microglobulina urinaria > 40 μg/min IgG urinaria > 1 μg/min, β2-microglobulina urinaria > 250 mg/d Coefficiente di screening (clearance IgG/clearance albumina) > 0.20;

  3. Definizione di rMN: Dopo aver ricevuto un'adeguata e completa terapia immunosoppressiva di prima linea standard (≥6 mesi) (inclusa ma non limitata a: regime glucocorticoidi + ciclofosfamide (CTX), inibitore della calcineurina [CNI], o rituximab (RTX)), è soddisfatta una qualsiasi delle seguenti condizioni:

L'anticorpo anti-PLA2R rimane persistentemente positivo con titolo alto o non mostra una diminuzione significativa.

Per i pazienti con anticorpo anti-PLA2R negativo, presentano continuamente sindrome nefrosica (proteine urinarie delle 24 ore > 3.5g, albumina sierica < 30g/L); riduzione delle proteine urinarie delle 24 ore < 50% 3) Pazienti di età ≥ 18 anni; 4) Le funzioni degli organi chiave soddisfano i seguenti requisiti: Funzione renale: eGFR≥30 ml/min/1.73m²; Funzione epatica: ALT e AST ≤2.5×limite superiore del normale (ULN), bilirubina totale ≤1.5×ULN; Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)≥50%; insufficienza cardiaca con classe funzionale NYHA I o II; nessuna aritmia clinicamente significativa che richieda intervento (ad es., tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare [atriale], blocco atrioventricolare di terzo grado, ecc.). Nessuna sindrome coronarica acuta, ictus, dissezione aortica o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari negli ultimi 6 mesi.

Funzione respiratoria: Saturazione di ossigeno pulsata > 92% in stato non dipendente dall'ossigeno.

5) Avere una piena comprensione dello scopo, dei rischi e dei benefici dello studio, partecipare volontariamente allo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto (dal paziente stesso e dal suo tutore legale, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• 1) Nefropatia membranosa secondaria (ad es., causata da LES, tumori, farmaci, infezioni, ecc.); 2) Infezioni attive batteriche, fungine o virali (escluse raffreddore/influenza comune) che richiedono trattamento antibiotico endovenoso; tubercolosi polmonare attiva; o sierologia virale positiva, soddisfacente uno qualsiasi dei seguenti criteri: HBsAg (+) e/o HBcAb (+) con HBV DNA > limite inferiore di rilevamento; HCV Ab (+) e HCV RNA (+); HIV Ab (+); Infezione attiva da EBV/CMV: EBV IgM (+) o EBV-DNA > valore normale; CMV IgM (+) o CMV-DNA > valore normale; Anticorpo Treponema pallidum (TP) positivo (valutare se infezione attiva).

  3) Comorbidità/malattie di base gravi, come: ipertensione non controllata (ad es., pressione sistolica persistente > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg); diabete mellito non controllato (HbA1c > 8% o glicemia casuale ≥11.1 mmol/L) o nefropatia diabetica; storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi; storia di ulcera peptica attiva e/o sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi; immunodeficienza grave congenita o acquisita (ad es., HIV, malattie da immunodeficienza primaria); malattie gravi del sistema nervoso centrale (ad es., sindrome da antifosfolipidi catastrofica, epilessia non controllata); o insufficienza d'organo terminale non causata da PMN; 4) Storia di tumori maligni: Una storia di tumori maligni entro 5 anni, eccetto carcinoma basale/squamoso della pelle curato, carcinoma cervicale in situ e cancro della tiroide; 5) Esclusione basata sulla storia di trattamento, soddisfacente uno qualsiasi dei seguenti criteri: Precedente ricezione di qualsiasi terapia cellulare (ad es., terapia con cellule staminali mesenchimali, trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ecc.) Essersi sottoposto a un intervento chirurgico maggiore entro 24 settimane prima dell'arruolamento, o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico entro 24 settimane dopo l'arruolamento; Pianificare di sottoporsi a trapianto di rene entro 3 anni; Storia di abuso di sostanze 6) Aver partecipato ad altri studi clinici interventistici entro 3 mesi prima dell'arruolamento; 7) Donne in gravidanza o in allattamento 8) Incapacità di comprendere lo studio o fornire il consenso informato (ad es., demenza grave grave, malattia mentale); 9) Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare i rischi, interferire con le valutazioni o influenzare l'aderenza.