Sikkerhet og effekt av chimært antigenreseptor T-celle-immunterapi (CAR-T) i behandling av refraktær membranøs nefropati

Inklusjonskriterier:

• 1) Bekreftet som primær membranøs nefropati (PMN) ved nyrebiopsi; 2) Moderat risiko eller høy risiko rMN;

  1. Definisjon av moderat risiko: eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m², 24-timers urinprotein > 3,5g/d, og reduksjonen i urinprotein er ikke mer enn 50 % innen 6 måneder etter å ha mottatt renin-angiotensinsystemhemmere (RASi);

  2. Definisjon av høy risiko: eGFR < 60 ml/min/1,73m² og/eller vedvarende proteinuri > 8g/d i mer enn 6 måneder; eller normal eGFR med proteinuri > 3,5g/d, og reduksjonen i urinprotein er ikke mer enn 50 % innen 6 måneder etter å ha mottatt RASi, og minst en av følgende betingelser er oppfylt:

     Serumalbumin < 25g/L PLA2Rab>50 RU/ml, Urin α1-mikroglobulin > 40 μg/min Urin IgG > 1 μg/min, Urin β2-mikroglobulin > 250 mg/d Screeningskoeffisient (IgG-klaring/albumin-klaring) > 0,20;

  3. Definisjon av rMN: Etter å ha mottatt adekvat og full kurs (≥6 måneder) standard første-linje immunsuppressiv terapi (inkludert, men ikke begrenset til: glukokortikoid + syklofosfamid (CTX)-regime, kalsineurinhemmer [CNI], eller rituksimab (RTX)), er minst en av følgende betingelser oppfylt:

Anti-PLA2R-antistoff forblir vedvarende positivt med høy titer eller viser ingen betydelig reduksjon.

For pasienter med negativt anti-PLA2R-antistoff, presenterer de kontinuerlig nefrotisk syndrom (24-timers urinprotein > 3,5g, serumalbumin < 30g/L); 24-timers urinproteinreduksjon < 50 % 3) Pasienter alder ≥ 18 år; 4) Nøkkelorganfunksjoner oppfyller følgende krav: Nyrefunksjon: eGFR≥30 ml/min/1,73m²; Leverfunksjon: ALT og AST ≤2,5×øvre normalgrense (ULN), totalt bilirubin ≤1,5×ULN; Hjertefunksjon: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF)≥50 %; hjertesvikt med NYHA funksjonsklasse I eller II; ingen klinisk signifikante arytmier som krever intervensjon (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkel [atrieflimmer], tredjegrads atrioventrikulær blokk, etc.). Ingen akutt koronarsyndrom, hjerneslag, aortadisseksjon eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser innen de siste 6 månedene.

Respirasjonsfunksjon: Pulsoksymetrisk metning > 92 % i ikke-oksygenavhengig tilstand.

5) Ha full forståelse av studiens formål, risikoer og fordeler, delta frivillig i studien, og signere et skriftlig informert samtykkeskjema (av pasienten selv og deres juridiske foresatte, hvis aktuelt).

Eksklusjonskriterier:

• 1) Sekundær membranøs nefropati (f.eks. forårsaket av SLE, svulster, medisiner, infeksjoner, etc.); 2) Aktiv bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon (unntatt forkjølelse/influensa) som krever intravenøs antibiotikabehandling; aktiv lungetuberkulose; eller positiv virus-serologi, som oppfyller minst ett av følgende kriterier: HBsAg (+) og/eller HBcAb (+) med HBV-DNA > nedre deteksjonsgrense; HCV-Ab (+) og HCV-RNA (+); HIV-Ab (+); Aktiv EBV/CMV-infeksjon: EBV-IgM (+) eller EBV-DNA > normalverdi; CMV-IgM (+) eller CMV-DNA > normalverdi; Treponema pallidum (TP)-antistoff positiv (aktiv infeksjon må vurderes).

  3) Alvorlige komorbiditeter/underliggende sykdommer, som: ukontrollert hypertensjon (f.eks. vedvarende systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg); ukontrollert diabetes mellitus (HbA1c > 8 % eller tilfeldig blodsukker ≥11,1 mmol/L) eller diabetisk nefropati; historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen de siste 6 månedene; historie med aktiv peptisk magesår og/eller gastrointestinal blødning innen de siste 6 månedene; medfødt eller ervervet alvorlig immundefekt (f.eks. HIV, primære immundefektsyklus); alvorlige sentralnervesystemlidelser (f.eks. katastrofal antifosfolipidsyndrom, ukontrollert epilepsi); eller endestadie organsvikt ikke forårsaket av PMN; 4) Historikk med ondartede svulster: En historie med ondartede svulster innen 5 år, unntatt helbredet basal/squamøs cellekarsinom i huden, cervikal carcinoma in situ, og skjoldbruskkreft; 5) Eksklusjon basert på behandlingshistorikk, som oppfyller minst ett av følgende kriterier: Tidligere mottatt cellete-rapi (f.eks. mesenkymal stamcellete-rapi, hematopoietisk stamcelletransplantasjon, etc.) Har gjennomgått større kirurgi innen 24 uker før inkludering, eller planlegger å gjennomgå kirurgi innen 24 uker etter inkludering; Planlegger å gjennomgå nyretransplantasjon innen 3 år; Historikk med stoffmisbruk 6) Har deltatt i andre intervensjonelle kliniske studier innen 3 måneder før inkludering; 7) Gravide eller ammende kvinner 8) Manglende evne til å forstå studien eller gi informert samtykke (f.eks. alvorlig demens, psykisk sykdom); 9) Eventuelle forhold som, etter forskerens skjønn, kan øke risikoen, forstyrre vurderinger eller påvirke compliance.