Sicherheit und Wirksamkeit der chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T) bei der Behandlung von refraktärer membranöser Nephropathie

Einschlusskriterien:

• 1) Durch Nierenbiopsie als primäre membranöse Nephropathie (PMN) bestätigt; 2) Mittleres oder hohes Risiko für rMN;

  1. Definition mittleres Risiko: eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m², 24-Stunden-Urinprotein > 3,5 g/d und die Reduktion des Urinproteins beträgt innerhalb von 6 Monaten nach Einnahme von Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren (RASi) nicht mehr als 50 %;

  2. Definition hohes Risiko: eGFR < 60 ml/min/1,73m² und/oder persistierende Proteinurie > 8 g/d für mehr als 6 Monate; oder normale eGFR mit Proteinurie > 3,5 g/d und die Reduktion des Urinproteins beträgt innerhalb von 6 Monaten nach Einnahme von RASi nicht mehr als 50 %, und mindestens eine der folgenden Bedingungen ist erfüllt:

     Serumalbumin < 25 g/L, PLA2Rab > 50 RU/ml, Urin-α1-Mikroglobulin > 40 µg/min, Urin-IgG > 1 µg/min, Urin-β2-Mikroglobulin > 250 mg/d, Screening-Koeffizient (IgG-Clearance/Albumin-Clearance) > 0,20;

  3. Definition rMN: Nach Erhalt einer adäquaten und vollständigen (≥6 Monate) standardmäßigen Erstlinien-Immunsuppressionstherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Glukokortikoid + Cyclophosphamid (CTX)-Regime, Calcineurin-Inhibitor [CNI] oder Rituximab (RTX)) wird eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

Anti-PLA2R-Antikörper bleibt dauerhaft positiv mit hohem Titer oder zeigt keine signifikante Abnahme.

Für Patienten mit negativem Anti-PLA2R-Antikörper zeigen sie kontinuierlich ein nephrotisches Syndrom (24-Stunden-Urinprotein > 3,5 g, Serumalbumin < 30 g/L); 24-Stunden-Urinproteinreduktion < 50 %. 3) Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren; 4) Schlüsselorganfunktionen erfüllen die folgenden Anforderungen: Nierenfunktion: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m²; Leberfunktion: ALT und AST ≤ 2,5× obere Normgrenze (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 1,5× ULN; Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; Herzinsuffizienz mit NYHA-Funktionsklasse I oder II; keine klinisch signifikanten Arrhythmien, die Intervention erfordern (z. B. ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre [atriale] Fibrillation, atrioventrikulärer Block dritten Grades usw.). Kein akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall, Aortendissektion oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate.

Atemfunktion: Pulsoxymetrie > 92 % in einem nicht-sauerstoffabhängigen Zustand.

5) Volle Kenntnis des Studienzwecks, der Risiken und Vorteile, freiwillige Teilnahme an der Studie und Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung (durch den Patienten selbst und seinen gesetzlichen Vormund, falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

• 1) Sekundäre membranöse Nephropathie (z. B. verursacht durch SLE, Tumore, Medikamente, Infektionen usw.); 2) Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen (außer Erkältung/Grippe), die eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordern; aktive Lungentuberkulose; oder positive Virusserologie, die eines der folgenden Kriterien erfüllt: HBsAg (+) und/oder HBcAb (+) mit HBV-DNA > untere Nachweisgrenze; HCV-Antikörper (+) und HCV-RNA (+); HIV-Antikörper (+); Aktive EBV/CMV-Infektion: EBV-IgM (+) oder EBV-DNA > Normalwert; CMV-IgM (+) oder CMV-DNA > Normalwert; Treponema pallidum (TP)-Antikörper positiv (aktive Infektion muss bewertet werden).

  3) Schwere Begleiterkrankungen/Grunderkrankungen, wie z. B.: Unkontrollierter Bluthochdruck (z. B. persistierender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg); Unkontrollierter Diabetes mellitus (HbA1c > 8 % oder Zufallsblutzucker ≥ 11,1 mmol/L) oder diabetische Nephropathie; Anamnese von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate; Anamnese von aktiven peptischen Ulzera und/oder gastrointestinalen Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate; Angeborene oder erworbene schwere Immundefizienz (z. B. HIV, primäre Immundefekterkrankungen); Schwere Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. katastrophales Antiphospholipid-Syndrom, unkontrollierte Epilepsie); oder Endstadium-Organversagen, das nicht durch PMN verursacht wird; 4) Anamnese von malignen Tumoren: Eine Anamnese von malignen Tumoren innerhalb von 5 Jahren, außer geheiltem Basal-/Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Zervix und Schilddrüsenkrebs; 5) Ausschluss basierend auf Behandlungsanamnese, die eines der folgenden Kriterien erfüllt: Vorheriger Erhalt jeglicher Zelltherapie (z. B. mesenchymale Stammzelltherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation usw.) Durchführung einer größeren Operation innerhalb von 24 Wochen vor der Einschreibung oder Planung einer Operation innerhalb von 24 Wochen nach der Einschreibung; Planung einer Nierentransplantation innerhalb von 3 Jahren; Anamnese von Substanzmissbrauch. 6) Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung; 7) Schwangere oder stillende Frauen; 8) Unfähigkeit, die Studie zu verstehen oder eine Einwilligung zu erteilen (z. B. schwere schwere schwere Demenz, psychische Erkrankungen); 9) Alle Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfers Risiken erhöhen, Bewertungen beeinträchtigen oder die Compliance beeinflussen können.