Posuzování reálné účinnosti léčby u neurovývojových poruch (ALERT)

Cíle studie Výzkumný protokol zahrnuje multimodální hodnocení účastníků před a po různých typech léčby. Konečným cílem je vyhodnotit účinnost léčby na příznaky emočně-behaviorální dysregulace, externalizačních poruch a/nebo ADHD. Toho je dosaženo analýzou multimodálních dat shromážděných před léčbou. To nám umožňuje předpovědět účinnost léčby a navrhnout personalizovanější a cílenější intervenci pro každého pacienta.

Primární cíl Vyhodnotit účinnost farmakologických a psychoterapeutických léčeb na klinické příznaky pacientů s ADHD.

Sekundární cíl Vyhodnotit účinnost farmakologických a psychoterapeutických léčeb na příznaky emočně-behaviorální dysregulace.

Explorační cíl Vyhodnotit behaviorální a neuronální koreláty u preadolescentů a adolescentů s rysy emočně-behaviorální dysregulace, externalizačních poruch a/nebo ADHD pomocí panelu multimodálních měření, aby bylo možné prozkoumat možné souvislosti mezi individuálními charakteristikami a reakcemi na léčbu. Shromážděná data mohou přispět k definici profilů užitečných pro generování prediktivních hypotéz, které budou ověřeny v následujících studiích, zaměřených na vývoj personalizovanějších intervencí.

Studijní design Cíle budou sledovány v rámci multicentrické, neziskové, prospektivní a retrospektivní intervenční studie, nerandomizované a nezaslepené.

Pacientům, kterým je léčba nabídnuta kliniky podle standardní klinické praxe, bude nabídnuta účast ve studii podstoupením experimentálních hodnocení před a po léčbě.

Konkrétně budou rekrutováni pacienti s příznaky emočně-behaviorální dysregulace, externalizačních poruch a/nebo ADHD a nabídnuto jim bude více hodnotících sezení v průběhu 9-12 měsíců (v závislosti na léčbě přidělené podle klinické praxe).

Budou také rekrutováni kontrolní osoby: osoby srovnatelného pohlaví a věku, diagnostikované s externalizačními poruchami, ADHD a/nebo příznaky emoční dysregulace, které jsou na čekací listině léčby. Bude jim nabídnuto stejné hodnocení, ale nebudou podstupovat žádnou léčbu.

Rekrutace začala v září 2025 a bude pokračovat do října/listopadu 2026. Studie bude ukončena v prosinci 2026.

Léčby, které budou nabídnuty pacientům hodnoceným v rámci tohoto projektu, jsou různého charakteru: 1) skupinové psychoedukační a psychoterapeutické intervence zaměřené na preadolescenty a adolescenty; 2) léčba psychofarmaky.

Hodnocení před léčbou bude zahrnovat:

Sociodemografickou a klinickou behaviorální charakterizaci pomocí dotazníků podaných rodičům/pečovatelům účastníků a samotným účastníkům (na základě věku účastníků); Klinickou neuropsychologickou charakterizaci pomocí počítačových úloh k posouzení pozornosti, inhibice a flexibility; Charakterizaci hemodynamické a elektrické aktivity během úloh pozornosti pomocí spektroskopie v blízké infračervené oblasti (NIRS) a elektroencefalogramu (EEG); Charakterizaci fyziologického profilu prostřednictvím získávání dat pocházejících z aktivace sympatického nervového systému a pohybu pomocí chytrých hodinek Samsung Galaxy Watch5.

Budou nabídnuty tři následná hodnocení:

Podvzorek přijímající skupinovou psychologickou intervenci nebo na čekací listině:

T1: při první léčebné seanci; T2: na konci léčby (po 16 týdnech); T3: 6 měsíců po ukončení léčby.

Podvzorek farmakoterapie:

T1: ve stejnou dobu jako testovací dávka léku; T2: na konci fáze titrace léku (po 8-12 týdnech kontinuální léčby); T3: 6 měsíců po ukončení titrace.

Studijní populace Šedesát pacientů s příznaky emočně-behaviorální dysregulace, externalizačních poruch a ADHD bude rekrutováno v referenčních centrech v Lombardii (UONPIA ASST Brianza a IRCCS Eugenio Medea - pracoviště Bosisio Parini) a Benátsku (IRCCS Eugenio Medea - pracoviště Conegliano). Očekává se, že každé centrum zrekrutuje 20 pacientů k léčbě.

Bude také rekrutováno dvacet kontrolních osob (pacienti na čekací listině): osoby srovnatelného věku, pohlaví a genderu, se srovnatelnou symptomatologií, které nepodstupují žádnou léčbu.

Behaviorální hodnocení budou provedena prostřednictvím vyplnění klinických a sociodemografických dotazníků v každém rekrutačním centru.

Neuropsychologická (ANT) a neurofyziologická (NIRS, EEG, chytré hodinky) hodnocení budou provedena v IRCCS MEDEA.

Léčba bude podávána v každém rekrutačním centru: farmakologická léčba bude podávána v zařízeních IRCCS E Medea, zatímco psychologická léčba bude podávána ve všech zúčastněných centrech.

Data budou analyzována výzkumníky z IRCCS Eugenio Medea, ASST Brianza a společnosti Iluria. Iluria Ltd. je společnost v oblasti digitálního zdraví specializující se na ADHD. Iluria Ltd. bude analyzovat neurofyziologická data shromážděná pomocí chytrých hodinek Samsung Galaxy Watch5. Podrobnosti viz sekce "Studijní cíle - Neurofyziologická měření".

Kritéria způsobilosti Budou rekrutováni pacienti s příznaky emočně-behaviorální dysregulace, externalizačních poruch a/nebo ADHD. Podle klinické praxe musí být přítomnost těchto příznaků a diagnóz posouzena před zařazením do výzkumného projektu zkušenými kliniky (psychology, psychoterapeuty a dětskými neuropsychiatry) prostřednictvím klinických rozhovorů a diagnostických nástrojů (dotazníky, rozhovory).

Budou rekrutovány děti a adolescenti ve věku 8-15 let. Pro psychoterapeutickou léčbu budou účastníci rozděleni do samostatných skupin na základě věku a dovedností: 8-11 a 12-15 let.

Budou rekrutováni pacienti s IQ větším než 75 a, pro skupinu psychoterapeutické léčby, ti s dobrými mentalizačními dovednostmi.

Farmakologická intervence bude nabídnuta v indikovaných případech podle mezinárodních směrnic (například pro ADHD je léčba methylfenidátem podávána v případech závažnosti klinického globálního indexu (CGI-S) ≥ 4).

Bude rekrutována kontrolní skupina, skládající se z pacientů na čekací listině léčby se stejnými diagnózami a srovnatelným věkem. Bude jim podán stejný klinický, neuropsychologický, behaviorální a neurofyziologický protokol. Žádná po klinická léčba nebude nabídnuta a žádná čekací listina nebude prodloužena k dokončení hodnocení zahrnutých ve výzkumném protokolu.

Intervence Intervence A

Léčby navržené na základě klinické praxe a národních směrnic:

1. Psychologická skupinová léčba Léčba se skládá z 16 týdenních sezení trvajících 1,5 hodiny. Celková doba intervence je 4 měsíce pro celkem 16 sezení. Terapeutická skupina bude uzavřená skupina s přibližně 6 pacienty na skupinu. Pacienti budou přiděleni do různých skupin na základě věku a dovedností (8-11 a 12-15 let).

   Navržené intervence jsou založeny na teoretických principech a technikách Schematické terapie pro vývojový věk nebo Terapie přijetí a angažovanosti pro externalizační poruchy.

2. Farmakologická léčba Po klinickém pozorování dětským neuropsychiatrem a po dosažení prahu závažnosti (≥ 4) na škále CGI-S, splňující kritéria pro farmakologickou léčbu podle národních směrnic (SINPIA, 2002), bude subjektům předepsán methylfenidát, účinná látka běžně používaná v lécích první volby pro ADHD. Podle klinické praxe a národních směrnic subjekty, které splňují kritéria závažnosti a které souhlasí s farmakoterapií, podstoupí potřebná lékařská vyšetření k zahájení terapie. Teprve poté, podle standardní klinické praxe, je pacientovi podána testovací dávka methylfenidátu ve zařízení za účelem monitorování možných vedlejších účinků. Dávkování předepsané pacientům se liší v závislosti na individuálních charakteristikách (5-20 mg/den) a je stanoveno dětským neuropsychiatrem na základě reakce na léčbu, snášenlivosti a nežádoucích účinků, v souladu s italskými klinickými směrnicemi pro děti a adolescenty (SINPIA, 2002).

Intervence B (například srovnání) Stejná hodnocení (uvedená v sekci "Sběr dat" v T0, T2 a T3, se stejnými časovými intervaly uvedenými v sekci "Časová osa studie") jsou také podána kontrolní skupině, která není podrobena žádnému typu léčby, aby bylo možné vyhodnotit učební efekt neuropsychologických úloh a časovou variaci psychopatologických rysů nezpůsobenou intervencí.

Klinická měření: Dotazníky Conners Rating Scales 3; Child Behavior CheckList pro věk 6-18 - CBCL/6-18; Youth Self-Report pro věk 11-18 - YSR/11-18; Difficulties in Emotion Regulation Scale - DERS; Parent Problem Checklist; Relationship Quality Index; Navržená Dyadic Adjustment Scale; Clinical Global Assessment Scale, C-GAS; Clinical Global Impressions Severity Scale, CGI-S; Clinical Global Impressions Improvement Scale, CGI-S. Neuropsychologická hodnocení (Amsterdam Neuropsychological Task - ANT) jsou standardizované nástroje pro věk a pohlaví. Výsledná měření budou agregována jako skupinové průměry a porovnána jak se standardizovanými průměry očekávanými pro daný vzorek, aby byla charakterizována vzorek před zahájením léčby, tak jako opakovaná měření pro každý vzorek k posouzení změny v čase vyplývající z navržené intervence. Hodnocení změny vyplývající z intervencí bude posouzeno jak v T2, tak v T3.

Neurofyziologická měření: měření odvozená z akvizic NIRS, EEG a chytrých hodinek budou předzpracována k eliminaci artefaktů. Předzpracovaná měření budou agregována jako skupinové průměry a porovnána mezi skupinami, aby byla charakterizována vzorek před zahájením léčby. V této analýze data dříve shromážděná ve skupině typicky se vyvíjejících dětí a adolescentů poskytují základní linii pro hodnocení fNIRS a EEG. Dále budou tato data analyzována jako opakovaná měření pro každý vzorek k posouzení změny v čase vyplývající z navržené intervence. Změna vyplývající z intervencí bude posouzena jak v T2, tak v T3. Měření získaná v T0 a T1 budou použita k predikci měření v T2 a T3.

Sociodemografická měření a měření rizikových faktorů: tato měření budou zahrnuta jako kovariáty nebo prediktory v modelech predikujících změnu klinických a neurofyziologických měření vyplývající z léčeb.

Studijní design Časová osa studie T0 - Po dokončení diagnostických hodnocení podle klinické praxe budou účastníci hodnoceni před zahájením léčby; T1 - Účastníci léčení farmakoterapií budou hodnoceni v den, kdy poprvé začnou užívat lék; účastníci přijímající skupinovou psychoterapii budou hodnoceni na svém prvním setkání; T2 - Účastníci přijímající farmakoterapii budou hodnoceni tři měsíce po zahájení léčby nebo na konci fáze titrace léku; účastníci přijímající skupinovou psychoterapii budou hodnoceni na konci intervence; T3 - 6 měsíců po T2.