Ocena rzeczywistej skuteczności leczenia w zaburzeniach neurorozwojowych (ALERT)

Cele badania Protokół badawczy obejmuje wielomodalną ocenę uczestników przed i po różnych rodzajach leczenia. Ostatecznym celem jest ocena skuteczności leczenia objawów zaburzeń regulacji emocjonalno-behawioralnej, zaburzeń eksternalizacyjnych i/lub ADHD. Osiąga się to poprzez analizę wielomodalnych danych zebranych przed leczeniem. Pozwala to przewidzieć skuteczność leczenia i zaproponować bardziej spersonalizowaną i ukierunkowaną interwencję dla każdego pacjenta.

Cel główny Ocena skuteczności farmakologicznego i psychoterapeutycznego leczenia objawów klinicznych pacjentów z ADHD.

Cel drugorzędny Ocena skuteczności farmakologicznego i psychoterapeutycznego leczenia objawów zaburzeń regulacji emocjonalno-behawioralnej.

Cel eksploracyjny Ocena behawioralnych i neuronalnych korelatów u przedadolescentów i adolescentów z cechami zaburzeń regulacji emocjonalno-behawioralnej, zaburzeń eksternalizacyjnych i/lub ADHD, przy użyciu panelu wielomodalnych pomiarów, w celu zbadania możliwych związków między indywidualnymi cechami a odpowiedzią na leczenie. Zebrane dane mogą przyczynić się do zdefiniowania profili przydatnych do generowania hipotez predykcyjnych, które zostaną zweryfikowane w kolejnych badaniach, mających na celu opracowanie bardziej spersonalizowanych interwencji.

Projekt badania Cele zostaną zrealizowane w ramach wieloośrodkowego, niekomercyjnego, prospektywnego i retrospektywnego badania interwencyjnego, nierandomizowanego i nieroślepionego.

Pacjenci, którym leczenie zostanie zaproponowane przez klinicystów zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, zostaną poproszeni o udział w badaniu poprzez poddanie się ocenom eksperymentalnym przed i po leczeniu.

W szczególności zostaną zrekrutowani pacjenci z objawami zaburzeń regulacji emocjonalno-behawioralnej, zaburzeń eksternalizacyjnych i/lub ADHD, którym zaproponuje się wielokrotne sesje oceny w okresie 9-12 miesięcy (w zależności od leczenia przydzielonego zgodnie z praktyką kliniczną).

Zostaną również zrekrutowani kontrole: osoby o porównywalnej płci i wieku, z rozpoznanymi zaburzeniami eksternalizacyjnymi, ADHD i/lub objawami dysregulacji emocjonalnej, które znajdują się na liście oczekujących na leczenie. Zostanie im zaproponowana ta sama ocena, ale nie otrzymają żadnego leczenia.

Rekrutacja rozpoczęła się we wrześniu 2025 roku i potrwa do października/listopada 2026 roku. Badanie zakończy się w grudniu 2026 roku.

Leczenia, które zostaną zaoferowane pacjentom ocenianym w ramach tego projektu, mają różny charakter: 1) grupowe interwencje psychoedukacyjne i psychoterapeutyczne skierowane do przedadolescentów i adolescentów; 2) leczenie lekami psychotropowymi.

Oceny przed leczeniem będą obejmować:

Socjodemograficzną i kliniczno-behawioralną charakterystykę za pomocą kwestionariuszy przeprowadzonych z rodzicami/opiekunami uczestników oraz z samymi uczestnikami (w zależności od wieku uczestników); Kliniczno-neuropsychologiczną charakterystykę za pomocą skomputeryzowanych zadań oceniających uwagę, hamowanie i elastyczność; Charakterystykę hemodynamicznej i elektrycznej aktywności podczas zadań uwagi przy użyciu spektroskopii bliskiej podczerwieni (NIRS) i elektroencefalogramu (EEG); Charakterystykę profilu fizjologicznego poprzez pozyskiwanie danych pochodzących z aktywacji współczulnego układu nerwowego i ruchu, przy użyciu smartwatcha Samsung Galaxy Watch5.

Zostaną zaoferowane trzy punkty kontrolne:

Podpróba otrzymująca grupową interwencję psychologiczną lub będąca na liście oczekujących:

T1: podczas pierwszej sesji leczenia; T2: po zakończeniu leczenia (po 16 tygodniach); T3: 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Podpróba farmakoterapii:

T1: w tym samym czasie co testowa dawka leku; T2: na końcu fazy tytracji leku (po 8-12 tygodniach ciągłego leczenia); T3: 6 miesięcy po zakończeniu tytracji.

Populacja badania Sześćdziesięciu pacjentów z objawami dysregulacji emocjonalno-behawioralnej, zaburzeń eksternalizacyjnych i ADHD zostanie zrekrutowanych w ośrodkach referencyjnych w Lombardii (UONPIA ASST Brianza i IRCCS Eugenio Medea - ośrodek Bosisio Parini) i Wenecji Euganejskiej (IRCCS Eugenio Medea - ośrodek Conegliano). Oczekuje się, że każdy ośrodek zrekrutuje 20 pacjentów do leczenia.

Zostanie również zrekrutowanych dwadzieścia kontroli (pacjentów z listy oczekujących): osoby o porównywalnym wieku, płci i płci kulturowej, z porównywalną symptomatologią, które nie poddają się żadnemu leczeniu.

Oceny behawioralne będą prowadzone poprzez wypełnianie kwestionariuszy klinicznych i socjodemograficznych w każdym ośrodku rekrutacyjnym.

Oceny neuropsychologiczne (ANT) i neurofizjologiczne (NIRS, EEG, smartwatch) będą prowadzone w IRCCS MEDEA.

Leczenia będą prowadzone w każdym ośrodku rekrutacyjnym: leczenia farmakologiczne będą prowadzone w placówkach IRCCS E Medea, natomiast leczenia psychologiczne we wszystkich uczestniczących ośrodkach.

Dane będą analizowane przez badaczy z IRCCS Eugenio Medea, ASST Brianza i firmy Iluria. Iluria Ltd. to firma zajmująca się zdrowiem cyfrowym, specjalizująca się w ADHD. Iluria Ltd. przeanalizuje dane neurofizjologiczne zebrane za pomocą smartwatcha Samsung Galaxy Watch5. Szczegóły znajdują się w sekcji „Punkty końcowe badania - Pomiary neurofizjologiczne”.

Kryteria kwalifikowalności Zostaną zrekrutowani pacjenci z objawami zaburzeń regulacji emocjonalno-behawioralnej, zaburzeń eksternalizacyjnych i/lub ADHD. Zgodnie z praktyką kliniczną, obecność tych objawów i diagnoz musi być oceniona przed włączeniem do projektu badawczego przez doświadczonych klinicystów (psychologów, psychoterapeutów i dziecięcych neuropsychiatrów) poprzez wywiady kliniczne i narzędzia diagnostyczne (kwestionariusze, wywiady).

Zostaną zrekrutowani dzieci i młodzież w wieku 8-15 lat. W przypadku leczenia psychoterapeutycznego uczestnicy zostaną podzieleni na osobne grupy w zależności od wieku i umiejętności: 8-11 i 12-15 lat.

Zostaną zrekrutowani pacjenci z IQ większym niż 75 oraz, dla grupy leczenia psychoterapeutycznego, ci z dobrymi umiejętnościami mentalizacyjnymi.

Interwencja farmakologiczna zostanie zaproponowana w wskazanych przypadkach, zgodnie z wytycznymi międzynarodowymi (na przykład w przypadku ADHD, leczenie metylfenidatem jest stosowane w przypadkach ciężkości według Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego (CGI-S) ≥ 4).

Zostanie zrekrutowana grupa kontrolna, składająca się z pacjentów z listy oczekujących na leczenie z tymi samymi diagnozami i porównywalnym wiekiem. Zostanie im podany ten sam protokół kliniczny, neuropsychologiczny, behawioralny i neurofizjologiczny. Nie zostanie zaoferowane żadne leczenie po ocenie klinicznej, a lista oczekujących nie zostanie przedłużona w celu wykonania ocen zawartych w protokole badawczym.

Interwencje Interwencja A

Leczenia proponowane na podstawie praktyki klinicznej i wytycznych krajowych:

1. Grupowe leczenie psychologiczne Leczenie składa się z 16 cotygodniowych sesji trwających 1,5 godziny. Całkowity czas trwania interwencji wynosi 4 miesiące, co daje łącznie 16 sesji. Grupa terapeutyczna będzie grupą zamkniętą z około 6 pacjentami w grupie. Pacjenci zostaną przydzieleni do różnych grup w zależności od wieku i umiejętności (8-11 i 12-15 lat).

   Proponowane interwencje opierają się na teoretycznych zasadach i technikach Terapii Schematów dla Wieków Rozwojowych lub Terapii Akceptacji i Zaangażowania dla zaburzeń eksternalizacyjnych.

2. Leczenie farmakologiczne Po obserwacji klinicznej przez dziecięcego neuropsychiatrę i po osiągnięciu progu ciężkości (≥ 4) w skali CGI-S, spełniając kryteria leczenia farmakologicznego zgodnie z wytycznymi krajowymi (SINPIA, 2002), osobom zostanie przepisany metylfenidat, substancja czynna powszechnie stosowana w lekach pierwszego rzutu na ADHD. Zgodnie z praktyką kliniczną i wytycznymi krajowymi, osoby spełniające kryteria ciężkości i wyrażające zgodę na terapię farmakologiczną przechodzą wymagane badania lekarskie do rozpoczęcia terapii. Dopiero następnie, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, pacjentowi podaje się testową dawkę metylfenidatu w placówce w celu monitorowania ewentualnych skutków ubocznych. Dawkowanie przepisane pacjentom różni się w zależności od indywidualnych cech (5-20 mg/dzień) i jest ustalane przez dziecięcego neuropsychiatrę na podstawie odpowiedzi na leczenie, tolerancji i działań niepożądanych, zgodnie z włoskimi wytycznymi klinicznymi dla dzieci i młodzieży (SINPIA, 2002).

Interwencja B (np. porównawcza) Te same oceny (przedstawione w sekcji „Zbieranie danych” w T0, T2 i T3, z tymi samymi odstępami czasowymi podanymi w sekcji „Harmonogram badania”) są również przeprowadzane w grupie kontrolnej, która nie jest poddawana żadnemu rodzajowi leczenia, w celu oceny efektu uczenia się w zadaniach neuropsychologicznych i czasowej zmienności cech psychopatologicznych nie wynikającej z interwencji.

Miary kliniczne: Skale Oceny Connersa 3 kwestionariusze; Lista Kontrolna Zachowania Dziecka dla wieku 6-18 - CBCL/6-18; Samoopis Młodzieży dla wieku 11-18 - YSR/11-18; Skala Trudności w Regulacji Emocji - DERS; Lista Problemów Rodzicielskich; Wskaźnik Jakości Relacji; Proponowana Skala Dostosowania Diadycznego; Kliniczna Skala Oceny Globalnej, C-GAS; Kliniczna Skala Wrażeń Globalnych - Ciężkość, CGI-S; Kliniczna Skala Wrażeń Globalnych - Poprawa, CGI-S. oceny neuropsychologiczne (Amsterdam Neuropsychological Task - ANT) są wystandaryzowanymi instrumentami dla wieku i płci. Wynikowe miary zostaną zagregowane jako średnie grupowe i porównane zarówno ze standaryzowanymi średnimi oczekiwanymi dla tej próby, w celu scharakteryzowania próby przed rozpoczęciem leczenia, jak i jako miary powtarzane dla każdej próby w celu oceny zmiany w czasie wynikającej z proponowanej interwencji. Ocena zmiany wynikającej z interwencji będzie oceniana zarówno w T2, jak i T3.

Miary neurofizjologiczne: miary pochodzące z rejestracji NIRS, EEG i smartwatcha zostaną wstępnie przetworzone w celu wyeliminowania artefaktów. Miary przetwarzania wstępnego zostaną zagregowane jako średnie grupowe i porównane między grupami w celu scharakteryzowania próby przed rozpoczęciem leczenia. W tej analizie dane wcześniej zebrane w grupie typowo rozwijających się dzieci i młodzieży stanowią linię bazową dla ocen fNIRS i EEG. Ponadto, dane te będą analizowane jako miary powtarzane dla każdej próby w celu oceny zmiany w czasie wynikającej z proponowanej interwencji. Zmiana wynikająca z interwencji będzie oceniana zarówno w T2, jak i T3. Miary pozyskane w T0 i T1 zostaną wykorzystane do przewidywania miar w T2 i T3.

Miary socjodemograficzne i czynników ryzyka: miary te zostaną włączone jako kowariancje lub predyktory w modelach przewidujących zmianę miar klinicznych i neurofizjologicznych wynikającą z leczenia.

Projekt badania Harmonogram badania T0 - Po zakończeniu ocen diagnostycznych zgodnie z praktyką kliniczną, uczestnicy zostaną ocenieni przed rozpoczęciem leczenia; T1 - Uczestnicy leczeni farmakoterapią zostaną ocenieni w dniu, w którym po raz pierwszy zaczną przyjmować lek; uczestnicy otrzymujący grupową psychoterapię zostaną ocenieni na swoim pierwszym spotkaniu; T2 - Uczestnicy otrzymujący farmakoterapię zostaną ocenieni trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia lub na końcu fazy tytracji leku; uczestnicy otrzymujący grupową psychoterapię zostaną ocenieni na końcu interwencji; T3 - 6 miesięcy po T2.